Babaváró - Tudásbázis

1.1.3 A babaváró életút általunk kidolgozott, lehetséges 3 fő szakasza

Explore

1.1.3.3.4 A női meddőség vizsgálati lehetőségei

1.1.3.3.4.6 Immunológiai vizsgálatok

⁠

Irodalmi adatok szerint immunológiai oka lehet a meddőségek kb. 20%-nak, melyekben, mind a humorális (ellenanyag termelés), mind a celluláris (sejtes) immunrendszer érintet. A reproduktív folyamatok sikertelenségének immunológiai háttere egyelőre csak részleteiben ismert. Az immunológiai eredetű – meddőséget és spontán vetélést okozó – faktorok kiderítése egyrészt további tudományos kutatásokat, másrészt a gyakorló orvos részéről alapos, mélyre ható és komplex klinikai vizsgálatokat követel. Annak ellenére, hogy az utóbbi évtizedben intenzív kutatások indultak el a reproduktív immunológia területén, a visszatérő vetélések és sikertelen meddőségi kezelések kb. 40%-ában továbbra sem azonosítható a kórok.

Az immunológiai eltérések között szerepelhetnek a következők:

keringő autoantitestek

autoimmun betegségek és folyamatok (pl. cöliakia, szisztémás autoimmun betegségek, antifoszfolipid szindróma)

immunhiányos állapotok

fokozott NK-sejt aktivitás

TH1/TH2 egyensúly eltolódás

embriotoxikus citokinek

blokkoló autoantitest hiánya

A meddőség és vetélések hátterében húzódó kóros immunológiai folyamatokért szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségek, valamint gyulladásos reumatológiai kórképek is felelősek lehetnek. Az infertilitás és a patológiás terhesség szempontjából a szisztémás autoimmun betegségek közül kiemelt jelentőségű az antifoszfolipid szindróma, illetve a szisztémás lupus erythematosus (SLE), de szerepet játszhat a Sjögren-szindróma is. A szervspecifikus autoimmun betegségek közül a legfontosabb az autoimmun thyreoiditis (pajzsmirigy gyulladás), míg a gyulladásos reumatológiai betegségek közül elsősorban a rheumatoid arthritis képes a fertilitást és a terhesség kimenetelét negatívan befolyásolni.

A szisztémás autoimmun betegségekről és azok termékenységre kifejtett hatásáról az alábbi fejezetben talál bővebb leírást:

v. Autoimmun betegségek⁠

⁠

A legjelentősebb autoantitestek meddőségben

Az immunológiai kivizsgáláshoz használt tesztek egy része autoimmun antitestek kimutatására épül. Ilyen antitestek a női szervezetben kimutatható spermiumellenes ellenanyagok (immunfehérjék), amelyek akadályozzák a spermiumok mozgását és az áthaladásukat a méhnyak nyákon, ezáltal csökkentik a fogamzó képességet. Az ellenanyagok kimutatása azonban önmagában nem zárja ki a spontán megtermékenyülés lehetőségét.

A korai petefészek elégtelenség laboratóriumi eltérések között találkozunk petefészek (ovárium) specifikus autoantitestekkel, melyek a petesejt burka (zona pellucida), a sárgatest (corpus luteum) és az ovárium szteroid hormontermelő (theca interna) sejtjei ellen irányulnak. A POI betegek kb. 10-20%-ában mutathatók ki szteroidtermelő sejtek elleni antitestek.

Az anti-foszfolipid antitestek (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin, béta-2-glikoprotein elleni antitest) jelenléte olyan túlzottan aktív véralvadással és bizonyos autoimmun betegségekkel jár, mint a lupusz. A leggyakoribb antifoszfolipid antitest az anti-kardiolipin. A foszfolipidek a sejtmembránok szerkezeti alkotóelemei, nélkülözhetetlen szerepet játszanak a véralvadásban. A foszfolipidek szintén elengedhetetlenek a vérlemezke működéshez és számos alvadási faktorhoz. Az antifoszfolipid antitestek zavarják az alvadási folyamatokat. Fokozzák az ismétlődő, nem megfelelő vérrögök (trombusok) kialakulásának kockázatát. Az antifoszfolipid antitestek jelenléte alacsony vérlemezkeszámmal (trombocitopénia) is járhat, mely együttesen hajlamosít a többszörös korai vetélés bekövetkezésére, illetve a termékenység csökkenésének hátterében is állhat. A vetélést a méhlepény megfelelő keringését akadályozó vérrögök, illetve az antitesteknek a méhlepényre közvetlenül kifejtett, de részleteiben még kevéssé ismert károsító hatásai okozzák. Az antifoszfolipid szindróma minden életkorban előfordulhat, de az érintettek többsége fiatal nő. Az antifoszfolipid antitestek fertilitást befolyásló hatása mind a mai napig vitatott. Ugyanakkor infertilis nők esetében mindhárom vizsgált antifoszfolipid antitestek közül legalább egy antitest jelenléte volt 6%-ban kimutatható a kontrollcsoportban mért 1%-hoz képest. A diagnózis időben történő felállításának kiemelt jelentősége van, tekintettel arra, hogy irodalmi adatok alapján antifoszfolipid szindrómában az ajánlásoknak megfelelően alkalmazott terápia mellett az élveszülési arány 16%-ról 84%-ra nő.

A leggyakoribb autoimmun folyamatok

A pajzsmirigy autoimmun gyulladása

A pajzsmirigy, mint az anyagcsere szabályozásában fontos szerepet játszó hormontermelő szerv a megtermékenyítő képességre is nagy befolyással van. Az ellene termelődő ellenanyagok és a kialakult meddőség közötti egyértelmű összefüggés immunológiai háttere jelenleg még nem tisztázott, a meddőség kivizsgálásának azonban mára részévé vált a pajzsmirigyellenes autoantitestek immunszerológiai kimutatása (anti-TPO, anti-TG, TRAK). A pajzsmirigy autoimmun gyulladása és a humán reproduktív rendszer közötti kapcsolatot a petefészken, a primordiális tüszőkön és az endometriális sejteken egyaránt kimutatható TSH- és pajzsmirigyhormon-receptorok jelenléte, a TSH-nak a hipothalamusz–hipofízis–mellékvese tengellyel való kapcsolata, valamint a prolaktin, ösztrogén és progeszteron szekréciójának befolyásolása jelenti. A pajzsmirigy autoimmunitás a leggyakoribb autoimmun folyamat a fogamzóképes életkorban lévő nők körében. A pajzsmirigy autoimmunitás az anti-TPO autoantitestek szintjének emelkedésével járó kórkép. Gyakran társul pajzsmirigy alulműködés (hypothyreosis) kialakulásával, ami negatívan befolyásolja a női reproduktív szervek működését. A pajzsmirigy autoimmunitás különböző reproduktív endokrinológiai kórképekkel hozható összefüggésbe, ilyen az endometriózis, a korai petefészek elégtelenség, valamint az infertilitás és a habituális vetélés. A betegség diagnosztizálása esetén a pajzsmirigy funkcióját helyreállító kezelésekkel az ellenanyagszintek is csökkenthetők, és így a teherbeesési arányok javíthatók.

A pajzsmirigy autoimmun folyamatairól bővebb információt az alábbi fejezetben találhat:

ii. Pajzsmirigy problémák⁠

⁠

ii. A pajzsmirigy vizsgálata⁠

⁠

Lisztérzékenység (cöliákia)

A lisztérzékenység egy autoimmun betegség, melyet a glutén nevű fehérje vált ki. A reproduktív folyamat bármilyen problémája esetén érdemes cöliákia, azaz glutén-/lisztérzékenység szerológiai szűrését is elvégezni (endomysium ellenes antitestek - EMA, transzglutamináz-2 elleni antitestek - anti-tTG, deamidált gliadinpeptid elleni antitest). A lisztérzékenység és a meddőségi közötti ok-okozati összefüggés továbbra sem egyértelmű. Azonban a University of Virginia kutatói bebizonyították, hogy cöliákiában szenvedő nőknél az emésztőrendszeri tünetek mellett hormonális és ovulációs problémák is megjelennek, rendszertelenné válik a menstruáció, gyakoribb a vetélések előfordulása. A hazai népességben viszonylag gyakori előfordulása (1:160) ellenére sokszor tünetszegény volta miatt elmarad a betegség felismerése. Mivel a betegség lényege, hogy a vékonybél nyálkahártyája sorvadásnak indul, ezért nem megfelelően történik a tápanyag-, vitamin-, és nyomelem felszívódása, az így kialakuló hiány állapot is hátrányos lehet a teherbeesési képességre. Elsősorban a zsírban oldódó vitaminok, illetve egyéb nyomelemek felszívódásának akadályoztatott: vas és B12-vitamin; D-vitamin és kalcium; kálium és magnézium. Gluténmentes diéta kialakításával kezelhetőek a tünetek és a teherbeesés valószínűsége is javul.

A lisztérzékenységről részletesen az alábbi fejezetben olvashat:

iv. Egyéb megbetegedések⁠

⁠

Alloimmun reakciók

Alloimmunitásnak nevezzük, ha a szervezet azonos faj másik egyedével szemben védekezik. Legismertebb példa erre a szervátültetés. Alloimmunitás fordul elő terhesség esetében is, hiszen az embrió örökítő anyagának fele az apától származik, tehát az anya idegenként kezeli embrióját. Egyértelműen bizonyított, hogy az apai antigének felismerésre kerülnek, azonban normális esetben az anya immunrendszere tolerálja a magzatot. Több, sokszor egymásnak ellentmondó elmélet és vizsgálati eredmény született annak kiderítésére, hogy a genetikailag félig apai eredetű, ezért az anya szervezete szempontjából félig idegen antigenitású magzat, hogyan képes kiváltani az anyai immunrendszer intoleranciáját, és melyek azok az immunmechanizmusok, amelyek visszatérő vetélésekhez vezethetnek.

Immunológiai szempontból a terhesség szakaszokra bontható. Az első a gyulladásos fázis, a megtapadást segíti elő. Ezt követi egy Th2-túlsúllyal jellemezhető szakasz. Ekkor a segítő T-limfociták (T-helper sejtek) citokin-termelése a Th2 felé tolódik, ami a humorális immunválasz (ellenanyag termelődés) felerősödéséhez vezet.

A HLA-G antigének jelentősége

A trophoblast sejtek a megtermékenyített petesejt differenciálódása során megjelenő első sejtek. Külső réteget képeznek a növekvő embrió körül, ellátva azt tápanyagokkal. A terhesség előrehaladtával a trophoblast sejtek osztódnak és differenciálódnak, létrehozva a méhlepényt. A trophoblast sejtek fő jellegzetessége, hogy az egyén immunológiai ujjlenyomatának tekinthető ún. humán leukocita antigéneket (HLA) hordoznak. Ezek egyik típusa a HLA-G antigén felelős a trophoblast sejteken kimutatható természetes ölősejtek (natural killer - NK sejtek) és Tc sejtek citotoxikus hatásával szembeni rezisztenciáért. Korai vetélésben, valamint sikertelen mesterséges megtermékenyítésben csökkent HLA-G antigén kifejeződést mutattak ki.

A Th1/Th2 arány jelentősége

Fiziológiás terhesség kapcsán a T-limfocita-szubpopulációk aránya megváltozik. Ez azt jelenti, hogy nő a humorális immunválaszért felelős Th2 limfociták által termelt citokinek aránya, míg a sejtes immunitá?ért felelős Th1 limfociták száma és funkciója csökken. Az élettani Th1/Th2 aránynak az immunválasz Th1 irányú polarizációjával történő eltolódása kiemelt jelentőségű az alloimmun hátterű kóros terhesség kialakulásában. Igazolták, hogy a Th1 sejtek által termelt gamma-interferon és tumornekrózis faktor-alfa a citotoxikus T-sejtek és az NK sejtek aktivációján keresztül gátolja a trophoblast-növekedést, ami a terhesség megszakadásához vezethet.

A natural killer - NK sejtek szerepe

Az NK sejtek élettani körülmények között elsősorban a daganatok kialakulásának gátlásában játszanak fontos szerepet. Az NK sejtek egyik alcsoportját az uterinális NK sejtek (uNK) alkotják, melyek kiemelt szerepet játszanak a beágyazódásban és a korai terhesség fenntartásában. Elsősorban a trophoblast-invázió szabályozásában és a placenta ereinek fejlődésében vesznek részt. A menstruációs ciklus luteális fázisára jellemző, hogy a méhnyálkahártya kötőszövetes rétegében jelentős fehérvérsejt-szaporulat figyelhető meg (makrofágok, T-regulátor sejtek, dendritikus sejtek, uterinális NK sejtek). Ezek mennyisége a beágyazódási ablakban a legmagasabb.

A periférián található NK sejtek arányának emelkedése és fokozott aktivitása a terhesség megszakadásához vagy ismétlődő vetélésekhez és beágyazódási zavarokhoz vezethet. Az NK sejtek elősegíthetik a placenta méhfalról történő leválását. Ezzel ellentétben a méhben található uterinális NK sejtek aktivitása védi a magzatot a kilökődéstől. Azonban, több tanulmány is felvetette, hogy emelkedett uterinális NK sejt mennyiség, vagy aktivitás kedvezőtlen lehet az implantáció szempontjából és esetleg magyarázatot adhat a sikertelen beágyazódásra, illetve a vetélésre. Egyelőre a különböző klinikai vizsgálatokban kapott ellentmondó eredményeket miatt nincs egyértelmű konszenzus az uterinális NK sejt mennyisége és a meddőség között.

Progeszteron indukálta blokkoló faktor (PIBF)

A terhesség során kimutatható emelkedett progeszteronszintnek immunmoduláló hatása is ismeretes. Ebben az esetben a limfocitákon fokozott progeszteronreceptor-kifejeződés mutatható ki. A progeszteron kapcsolódása a receptorával az ún. PIBF (progeszteronnal indukálható blokkoló faktor) fokozott termelődését eredményezi. A PIBF serkenti a Th2-citokinek termelését és csökkenti az NK sejtek által közvetített citotoxikus hatást. Hiánya vagy elégtelen működése a terhesség megszakadásához vezető egyik tényező lehet.

Diagnosztikus vizsgálatok

Az alloimmun eredetű meddőség kivizsgálása az alábbi elemeket tartalmazza:

Teljes alloimmun panel:

Kevert Limfocita kultúra (MLC) és blokkoló (MLCBI) vizsgálat

Th1-Th2 citokinek arányának mérése

Természetes ölősejt (NK-sejt) arány, és abszolút mennyisége

NK-sejt szubpopuláció meghatározás

NK-sejt funkcionális vizsgálat

Természetes ölősejt (NK-sejt) vizsgálatok:

Természetes ölősejt (NK-sejt) arány, és abszolút mennyisége

NK-sejt szubpopuláció meghatározás

NK-sejt funkcionális vizsgálat

Citokin dominancia vizsgálatok:

Th1-Th2 citokinek arányának mérése

T-sejt alpopulációk meghatározása:

T-helper (CD4+) és T-citotoxikus (CD8+) sejtek arányának és abszolút mennyiségének meghatározása.

Összegzés

A meddőség és a vetélések immunológiai okainak hátterében sejtszintű alloimmun, valamint szervspecifikus és szisztémás autoimmun folyamatok állhatnak. Az alloimmun folyamatok esetében kiemelt jelentőségű a Th1/Th2 aránynak és az NK sejtek számának, aktivitásának meghatározása. Infertilitás és visszatérő habituális vetélés esetén nélkü?özhetetlen az autoantitestek vizsgálata, mind egészséges, mind pedig autoimmun betegség tüneteit mutató nők esetében. Igazolt immunológiai kórfolyamat esetén mind a magzat, mind az anya védelme szempontjából létfontosságú az aktuális nemzetközi ajánlásoknak megfelelő terápia időben történő alkalmazása. Szisztémás autoimmun betegségek fennállása esetén a terápia megválasztása az immunszuppresszív gyógyszerek teratogén hatását figyelembe véve nagy körültekintést igényel. Immunszerológiai pozitivitás esetén a rizikóbecslés segítheti a terhesség zavartalan lefolyását.

Forrás:

⁠

http://www.nemesekteherbe.hu/tartalom/Meddosegi_kivizsgalas_lepesei/Immunologia_es_meddoseg⁠

⁠

https://labtestsonline.hu/tests/antifoszfolipid-antitestek⁠

⁠

Dr. Szappanos Ágnes Dr. Kiss Emese: A meddőség és a vetélések immunológiai okai. Orvostovábbképző Szemle. 2020. XXVII. évf. 8. szám.

Lakatos Kornél dr. és mtsai: A természetes ölősejtek szerepe az anyai-magzati immunhomeostasis fenntartásában. Orv Hetil. 2022; 163. évf. 19. sz. 734–742.

⁠

https://g1intezet.hu/index.php/temak-megoldasok/csaladtervezes/356-meddosegi-immunologia.html⁠

⁠

Want to print your doc?
This is not the way.

Try clicking the ⋯ next to your doc name or using a keyboard shortcut (

CtrlP

) instead.