Skip to content
1.1.3.1.9 Anyai alapbetegségek.
v. Autoimmun betegségek
Az immunrendszer feladata a szervezet védelme a kórokozókkal szemben. Autoimmun betegség fennállásakor téves immunválasz miatt a szervezet önmaga, vagyis saját sejtjei ellen indít támadást. Az így kialakult gyulladás létrejöhet szervspecifikusan (pl. pajzsmirigy, hasnyálmirigy, szem ...stb), vagy szisztémásan, az egész szervezetet érintően. A szisztémás típusú betegségcsoportra jellemző a sokszervi érintettség, vagyis a nemcsak egy adott szerv károsodásával jár, hanem az egész szervezetben panaszokat, elváltozásokat okoz. A tünetek időnként megszűnhetnek, aztán fellángolnak (relapsus), és ezek az időszakok váltakozva követik egymást.
A szisztémás autoimmun betegségek döntően a nőket érintik. Változó, hogy egy-egy kórkép mely életkorban jelenik meg: - szisztémás lupus erythematosus (SLE) a 20–30-as életévekben
- rheumatoid arthritis (RA) 30–40 éves életkorban
- primer Sjögren-kór 40–50 éves korban
de valamennyi érintheti a fertilis korú nőket.
Mivel a szisztémás autoimmun kórképekben a túlélés és az életminőség is jelentősen javult az elmúlt évtizedek során, egyre több autoimmun beteg nő vállalhat biztonsággal terhességet. Egyes kutatások szerint legjobbak az esélyek, ha a terhesség legalább 6 hónapnyi remisszió (tünetmentes nyugalmi szakasz) után fogan. Azonban ismert tény, hogy az autoimmun betegségek terhesség kapcsán bekövetkező immunológiai változások miatt nagyobb arányban kiújulhatnak, vagy a tünetek erősödhetnek. Tervezett terhesség esetén a magzat és az édesanya érdekében az autoimmun betegséget immunológus szakorvos közreműködésével egyensúlyban kell tartani. Ma már sok tudományos eredmény áll rendelkezésre a terhesség megmaradásában szerepet játszó immunológiai folyamatokról. Melyek alapján a szisztémás autoimmun betegséggel küzdő nő várandósságát megelőzően, majd az alatt számos szempontot figyelembe kell venni:
Terhesség alatti fiziológiás immunológiai folyamatok
Terhességben immunológiai szempontból sajátos helyzet áll fenn, mivel a magzat a genetikai állományának felét apjától örökli, vagyis az anya immunrendszere számára félig idegennek tekinthető. Többször szült nők szérumából kimutatható antitest-mintázat alapján ma már ismert, hogy az anya immunrendszere a magzat sejtjei által megjelenített idegen antigéneket felismeri. Azonban annak ellenére, hogy a felismerés megtörténik mégsem alakul ki immunválasz, melyet az ún. immuntolerancia képes biztosítani. Ez egy komplex, sejteket és az általuk megtermelt humorális faktorokat is magában foglaló szigorúan szabályozott folyamat. Része többek között, hogy a terhesség alatt magas koncentrációban jelen lévő progeszteron hatására blokkoló faktorok termelődnek, amelynek hatására bizonyos immunsejtek aktiválódása csökken. Ugyanígy, a terhesség alatti magas ösztrogénszint eredményeként ún. aszimmetrikus ellenanyagok jelennek meg, melyek az antigénhez képesek hozzákapcsolódni, de effektor funkciót nem váltanak ki. Ezek a bekövetkező immunológiai változások a meglévő szisztémás autoimmun betegségek lefolyására is hatással vannak.
A leggyakoribb szisztémás (teljes szervezetet érintő) autoimmun betegségek
- Szisztémás lupus erythematosus (SLE) és Antifoszfolipid-szindróma (APS)
Az SLE klasszikus szisztémás autoimmun kórkép, változatos klinikai megjelenéssel, amely érintheti a bőrt, a savós hártyákat, a vesét, az idegrendszert, a vérképző rendszert és valamennyi szervrendszert. Patogenezisének központjában az autoreaktív, saját sejteket és szöveteket támadó B-sejtek fokozott aktivitása és különböző saját struktúrákat felismerő autoantitestek jelenléte áll. A lupus klasszifikációs kritériumai szerint ezek közé az autoantitestek közé besorolják az antifoszfolipid-antitesteket (APA) is. Az SLE-vel diagnosztizált betegek közel kétharmadában mutathatók ki antifoszfolipid-antitestek, és a pozitív egyének felében bekövetkezik az antifoszfolipid-szindrómához kapcsolt artériás vagy vénás thrombosis is. Az antifoszfolipid-szindróma (APS) primer formában is létezik, de más betegségekkel is társulhat.
A terhesség hatása az SLE-re
Általánosságban elmondható, hogy a terhesség alatti hormonális és immunológiai változások kedvezőtlen hatással vannak a lupusra. A Lupusra fogékony, de még tüneteket nem mutató személyekben mint iniciatív (beindító) tényező hozzájárulhat a betegség megnyilvánulásához (manifesztáció), már kialakult SLE-ben pedig súlyosbíthatja a meglévő tüneteket vagy új szervi szövődmények kialakulását eredményezheti. Egy korábbi tanulmányban a vizsgálatot végzők azt találták, hogy közel azonos arányban romlottak, nem változtak, vagy javultak az SLE tünetei terhesség alatt. (Kiss E. és mtsai. Systemas lupus erythematosusos betegeink terhességeinek elemzése. Allergol. Klin. Immunol., 1998;4:190–197.) Egy másik megfigyelés szerint a terhesség során főként az SLE legsúlyosabb szövődménye az ún. lupus nephritis aktiválódik. (Petri M. Hopkins Lupus Pregnancy Center: ten key issues in the management. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2007;33:227–235.) Az adatok értékelésénél fontos azonban az a tény is, hogy a terhesség jelentősen korlátozza az alkalmazható gyógyszereket, így a kezelés esélyei rosszabbak.
Az SLE hatása a terhességre
A kapcsolat fordítva is kedvezőtlen. SLE-s betegekben nagyobb a vetélések, koraszülések, a méhen belüli (intrauterin) magzati retardáció előfordulása, mint az átlagpopulációban. Az 1990-es évek végén közölt tanulmányban azt mutatták ki, hogy az SLE-s nők terhességeinek 60%-ából született egészséges újszülött, a vetélés és koraszülés aránya 23,8% és 2,2% volt; 24,5%-ban éretlen újszülöttet segítettek világra, és közel 8% volt az intrauterin növekedési retardáció (IUGR). (Rahman, P. et al. Clinical predictors of fetal outcome in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1998;25:1526–1530.) Mára ezek az arányok jelentősen javultak, a kedvezőtlen kimenetelű terhességek aránya 15-16%. A javuló eredményeket alátámasztja az alábbi statisztikai megfigyelés is, míg a vetélések aránya SLE-ben az 1960-as években 43% volt, addig a 2000-es évekre ez 17%-ra csökkent. (Clark CA. et al. Decrease in pregnancy loss rates in patients with systemic lupus erythematosus over a 40-year period. J Rheumatol. 2005;32(9):1709-12.) Az eddigi ismeretek szerint úgy tűnik, hogy a terhesség kezdetén észlelt magas betegségaktivitás, magas anti-dsDNS koncentráció, a fehérjevizelés (proteinuria), a magasvérnyomás és az antifoszfolipid-antitest-pozitivitás előre jelezhetik a terhesség kedvezőtlen alakulását.
Neonatális lupus-szindróma (NLS)
Ez az újszülöttkori, passzívan szerzett autoimmun kórkép klinikai szempontból átmeneti. Súlyos bőrtünetek, autoimmun hemolitikus anémia (vérszegénység), vérlemezkeszám csökkenés (thrombocytopenia), máj és lép megnagyobbodás (hepatosplenomegalia) jellemzik, illetve legsúlyosabb szövődménye a congenitalis szívblokk. Oka a placentán átjutó ún. extrahálható nukleáris autoantitestek (aSS-A/Ro, aSS-B/La), melyek az anyában akár autoimmun betegség tünetei nélkül is jelen lehetnek (akár 50%-ban). A tünetek az anyai autoantitestek eliminációjával - néhány hónapon belül - spontán és nyom nélkül elmúlnak. Az aSS-A/Ro és az aSS-B/La antitestek Sjögren-szindrómában igen gyakran mutathatók ki, és jelenlétük diagnosztikai kritérium is. Szisztémás lupus erythematosusban (SLE) előfordulásuk a különféle kimutatási módszerek alkalmazása folytán 15% és 60% között mozog. Átlagosan az SLE-ben szenvedő betegek 35%-a aSS-A, aSS-B pozitív és az ilyen terhességek mintegy 1–2%-ában alakul ki NLS, azonban ismétlődés már 15–20%-ban várható.
Az APS és terhesség kapcsolata
Az APS klinikai képe nagyon sokféle lehet, szinte minden szervrendszert érinthet a folyamat. Egészséges nők 1–5%-ában mutatható ki antifoszfolipid-antitest-pozitivitás. Antifoszfolipid-szindrómáról beszélünk, ha a kritériumrendszer szerint 12 hét különbséggel ismételten pozitív antifoszfolipid-antitest eredményt kapunk és legalább egy klinikai tünet fennáll, amely lehet vénás vagy artériás thrombosis, vagy meghatározott kóros kimenetelű terhesség is. Az antifoszfolipid-antitestek különböző módokon idézhetik elő a terhesség kóros kimenetelét, így placentáris thrombosis révén, a placenta ereinek gyulladásával (vasculitis), továbbá ér-összehúzó (vasoconstrictiv) hatást váltanak ki a prosztaciklin felszabadulás gátlásával. Ezenkívül a beágyazódást (implantációt) is gátolhatják, így a meddőség hátterében is kóroki szerepük lehet. Napjainkra az élveszülési arány adekvát aszpirin- és alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) kezelés mellett 80% fölé emelkedett - a korábbi kezeletlen betegekben igazolt 5%-hoz képest. Az APS-esetek 20%-ában azonban sajnos még ma is sikertelen a terhesség. Az antifoszfolipid-antitest-pozitív anyák terhességéből született gyermekeknél gyakrabban figyeltek meg idegrendszeri fejlődési zavart, magatartás- és figyelemzavart, tanulási nehézséget. Azonban a szakemberek véleménye szerint ezek inkább a kis születési súllyal és a koraszülött státusszal, semmint az alapbetegséggel vagy a kezeléssel függenek össze.
Az antifoszfolipid-antitest pozitivitást, vagy antifoszfolipid-szindróma klinikai tüneteit mutató nők kezeléséről részletesebb információt olvashat a című fejezetben.
- Rheumatoid arthritis (RA)
A rheumatoid arthritis az ízületek autoimmun eredetű gyulladásos betegsége, mely a lakosság 0,5–1%-át érinti világszerte, így hazánkban is. Női dominancia jellemző, és sokan fogamzóképes korban betegszenek meg. Kezelése a terhesség alatt kihívást jelent. Számos korai közleményben számoltak be a gyulladásos ízületi betegségek terhesség alatt megfigyelt spontán javulásáról. Bár az újabb, prospektív vizsgálatok adatai szerint ez a javulás kisebb mértékű és kevesebb betegen figyelhető meg, de a betegség aktivitása általában csökken. A betegek körülbelül egynegyedénél azonban a betegség aktivitása a terhesség alatt nem változik vagy akár romlik. Felmerül a kérdés, hogy a női nemi hormonok hatással vannak-e az RA lefolyására. Egyes esetekben a menstruációs ciklus alatt változik a betegség aktivitása. Ugyanakkor az RA-s betegek és egészséges nők szérum ösztrogénszintje között nem lehetett különbséget kimutatni. A hormonális hatások szerepét bizonyítják azok az epidemiológiai vizsgálatok, melyek azt igazolták, hogy orális fogamzásgátlót szedő nőknél a betegség kialakulásának veszélye kisebb.
A rheumatoid arthritis és fertilitás kapcsolata
Egy 2011-ben közölt norvég vizsgálatban 631, gyulladásos ízületi betegségben szenvedő nő szülési adatait viszonyították az átlagos populációból vett, korban illesztett kontrollcsoporthoz és azt találták, hogy a betegek 32,6%-a volt gyermektelen a referenciacsoport 26,4%-ához képest. (Wallenius M. et al. Fertility in women with chronic inflammatory arthritides. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1162-7.) Az RA-s betegeknél megfigyelt csökkent születési számot sok tényező befolyásolhatja, így a csökkent szexuális aktivitás (amit a legtöbb megkérdezett nő a betegség okozta fájdalommal magyaráz), a funkcionális károsodás (félelem attól, hogy mozgáskorlátai miatt nem lesz képes gyermeke ellátására), a császármetszés gyakoribb volta, és a beteg személyes döntése (pl. félelem, hogy a születendő gyermek is ízületi beteg lesz). A születési szám mellett a termékenység további mutatója a teherbeeséshez szükséges idő. Egy holland prospektív vizsgálatban 245 RA-s nőbeteg követésekor 42%-ban észleltek 12 hónapot meghaladó teherbeeséshez szükséges idő. A megnyúlt teherbeeséshez szükséges idő a magasabb betegségaktivitással, illetve a prekoncepcionális időszakban alkalmazott nem szteroid antireumatikus kezeléssel és a prednisolon (kortikoszteroid) terápiával mutatott összefüggést. (Brouwer J. et al. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Ann Rheum Dis 2015;74:1836-41.) A magas betegségaktivitás valószínűleg a felszaporodott gyulladásos mediátorok révén fejti ki negatív hatását a fertilitásra. A nem szteroid gyulladásgátlók a prosztaglandinok szintézisének gátlása révén megzavarhatják az ovulációt és a beágyazódást. A glükokortikoidok valószínűleg terápiás dózisban csökkentik a hypophysisből kiáramló luteinizálóhormon(LH)-pulzusok gyakoriságát.
A terhesség hatása a rheumatoid arthritisre
Megállapításra került, hogy a betegek körülbelül 75%-a a terhesség alatt spontán javul. Úgy tűnik, hogy sem a javulás, sem a betegség fellángolása nem függ össze a citrullinált peptidek elleni autoantitestek (anti-CCP) – mint az RA specifikus markerei – és a reumafaktor(RF)-szintekkel. Az RF- és anti-CCP negatív nőbetegek azonban nagyobb eséllyel javultak a terhesség alatt. (De Man YA. et al. Women with rheumatoid arthritis negative for anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor are more likely to improve during pregnancy, whereas in autoantibody-positive women autoantibody levels are not influenced by pregnancy. Ann Rheum Dis. 2010;69,420–423.) A javulást több tényező is okozhatja. Ennek egyik oka valószínűleg a terhesség alatt bekövetkező, luteinizáló (LH) és folliculusstimuláló (FSH) hormonok koncentrációváltozása lehet. Bár a terhesség alatt az RA tünetei általában javulnak, de a teljes remisszió nem gyakori. Emiatt sokan, a betegek 40-50% szorul gyógyszeres kezelésre a várandósság során.
A rheumatoid arthritis hatása a terhességre
A jól kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő nők terhességének kimenetele nem különbözik az átlagos populációétól. Magas betegségaktivitás és/vagy nagy kortikoszteroid-igény mellett viszont gyakoribb az alacsony születési súly és a koraszülés. Prednisolonkezelés mellett szignifikánsan gyakrabban fordul elő a 37. terhességi hét előtti szülés. A császármetszés szignifikánsan gyakoribb a magas gyulladásos aktivitást mutató RA-s betegekben. Annak megértése, hogy hogyan vezet a magas gyulladásos aktivitás alacsony születési súlyhoz, még további vizsgálatokat igényel. Ugyanakkor néhány hipotézis magyarázatul szolgálhat. Így az aktív RA egyik gyakori komplikációja vasculopathiát (érelzáródást) okozhat, ami hozzájárul a placenta kóros fejlődéséhez és ez kedvezőtlen terhességi kimenetellel társul. Egy másik magyarázat szerint a megfelelő magzati fejlődéshez az anyáéhoz képest alacsonyabb szérum kortizolszint szükséges. Az aktív RA-s anyában felszaporodott gyulladásos citokinek viszont csökkentik a placentában az anyai kortizolt inaktiváló enzim szintjét, így az a magzatba nagyobb koncentrációban jut át és ez vezethet alacsony születési súlyhoz. A major congenitalis rendellenességek és a perinatalis halál előfordulását egyetlen klinikai vizsgálatban sem találták gyakoribbnak RA-s betegeknél.
- Sjögren-kór
A Sjögren-kór a külső elválasztású mirigyek gyulladásával járó ún. autoimmun epithelitis. Főként szem- és szájszárazsággal, valamint reumatológiai tünetekkel, fájdalmas, duzzadt, gyulladt ízületekkel hívja fel magára a figyelmet. Az immunrendszer támadása nyomán elsődlegesen a külső elválasztású (exokrin) mirigyek (nyálmirigyek, könnymirigyek és a nyálkahártyák nedvesítéséért felelős különböző mirigyek) kerülnek veszélybe. Működésük elégtelenné válik, ezért pl. túl kevés könny és nyál termelődik, a légutak kiszáradása miatt száraz köhögési inger léphet fel. Célszerű megkülönböztetni a tünetek két csoportját: az előzőekben felsorolt külső elválasztású mirigyek működésével kapcsolatos (glanduláris) és az attól független (extraglanduláris) tüneteket. Melyek utóbbiak közül a leggyakoribbak lehetnek: az általános kimerültség és fáradtságérzet, az ízületek gyulladása (arthritis), a tüdőgyulladás speciális formája (intersticiális pneumónia), a vesegyulladás (intersticiális nefritis), illetve sokszor kitapinthatók megnagyobbodott nyirokcsomók. A diagnózis felállításához szükséges az anti-SS-A(Ro) és/vagy anti-SS-B(La) autoantitest kimutatása, vagy nyálmirigy-biopszia során meghatározott szöveti eltérések jelenléte. Sjögren-szindróma csaknem valamennyi más szisztémás autoimmun betegséghez (leggyakrabban RA, SLE) társulhat és egyéb autoimmun kórképekkel együtt mint, pl. autoimmun thyreoiditis (pajzsmirigy gyulladás), vagy autoimmun hepatitis (májgyulladás) is előfordulhat. Terhességvállalás előtt éppen ezért a szem- és szájszárazság- (sicca) tünetek objektivizálása és az anti-SS-A-vizsgálat nem mellőzhető. A terhes anya kezelése a magzat egészsége érdekében akkor is indokolt, ha az anya tünetmentes. Mivel aSS-A/Ro illetve aSS-B/La autoantitestek közel 50%-ban a betegség tünetei nélkül is jelen lehetnek az anyában. Ekkor célszerű a placentán jobban átjutó és nem metabolizálódó dexamethason vagy bethametason alkalmazása, amely egyébként minden más esetben kerülendő.
A gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel diseases - IBD)
A gyulladásos bélbetegség (IBD), a Crohn-betegség (CD), valamint a colitis ulcerosa (CU) nem tartoznak szigorúan véve a szisztémás autoimmun betegségek csoportjába. Azonban nagy arányban előfordulnak fiatal, termékeny korban lévő felnőtteket körében, ezért tárgyalásukra hangsúlyt kell fektetni. A terméketlenség előfordulása nem különbözik az átlagnépességtől inaktív gyulladásos bélbetegségben. Azonban a betegségben szenvedők körében felfigyeltek az ún. „ önkéntes gyermektelenség” jelenségére. A Crohn’s and Colitis Foundation of America felmérése alapján ennek előfordulása Crohn-betegek körében 18%, colitis ulcerosasokban 14% (vs. átlagnépesség: 6%). Többségük (84%) véleménye, hogy gyógyszerelésük a terhességüket veszélyezteti, ezért kezelésüket megszakítják vagy a gyógyszeradagot csökkentik. A genetikai tényezők szerepét, a környezeti faktorok mellett leírták a CD, illetve a CU kialakulásában. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő szülők gyermekeinek esélye emelkedett (2–13-szoros) a betegség kialakulására. Számos tényező, így a betegségaktivitás, a reproduktív szerveket érintő gyulladás, a gyógyszerszedés, a korábbi sebészeti beavatkozások, valamint a pszichés tényezők is befolyásolják a termékenységet IBD-ben. Az aktív betegségben szenvedő CD-s betegek termékenysége csökken. A termékenységet a betegségremisszió normálissá teszi, ezért CD-ben szenvedő nőknél a gyermekvállalásra a remisszió eléréséig javasolt várni. A proctocolectomia (a vastagbél és a végbél eltávolítása) a betegek terméketlenségének kockázatát növeli (40% vs. 29% nem műtött betegek), amelynek hátterében a hegképződés, az összenövések okozta petevezető-elzáródás áll.
Az (auto)immunbetegségekben használt legfőbb gyógyszer-hatóanyagok alkalmazása a családtervezési szándék tükrében
Általánosságban elmondható, hogy a szisztémás autoimmun betegségek kezelése önmagában is kihívást jelent. Még nehezebb a feladat fiatal nők esetében, akik betegségük mellett gyereket szeretnének vállalni. A tervezésnek ki kell terjednie a terhesség előtti gyógyszerek megválasztásától kezdve, közvetlenül a teherbeesés előtti és a terhesség alatti gyógyszeres kezelésen keresztül a szülést követő, majd a gyermekágyas időszakban alkalmazott terápiákig.
Legelterjedtebb a glükokortikoidok gyulladásgátló, immunszuppresszív és allergiaellenes hatásainak kihasználása. Csökkentik a gyulladást előidéző faktorok szintézisét, felszabadulását, hatékonyságát. Továbbá, ezzel párhuzamosan egyéb mechanizmusok révén fokozzák a lebontásukat és eliminációjukat. Hatásukra a májban mérséklődik az akutfázis-fehérjék (pl. C-reaktív protein - CRP) szintézise is.
Bizonyos glükokortikoidok (az ún. nem fluoridált formák), mint a prednisolon, a placentában metabolizálódnak, ezért maximum 10%-uk jut át a magzatba. Bár a terhesség alatt alkalmazott prednisolon és az ajakhasadékok gyakoribb előfordulása között összefüggést feltételeztek, ezt azonban mára megnyugtatóan kizárták. Általánosságban a prednisolont nem tartják teratogénnek. Szisztémás prednisolon kezelésben részesülő 311 várandóst vizsgáló prospektív, kontrollált vizsgálatban nem találtak ajak- vagy szájpadfejlődési rendellenességet, és az egyéb fejlődési rendellenességek aránya a 790 fős kontroll csoporthoz képest nem tért el szignifikánsan. (Gur C. et al. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol. 2004;18(1):93-101.) Azonban a nagy dózisú, tartós, szisztémás glükokortikoid kezelés a placenta ereinek szteroid-indukált vazokonstrikciója miatt dózisfüggően intrauterin növekedési retardációt és koraszülést okozhat. Feltehetően kóroki szerepe lehet preeclampsiában is.
A glükokortikoidoknak a terhesség során ugyanazon fő mellékhatásaival kell számolni, mint terhességen kívül, de várandósságban a káros hatásuk – pl. az inzulinrezisztencia – még kifejezettebb lehet. A glükokortikoidok a szénhidrát anyagcserét befolyásolva számos szövetben inzulinrezisztenciát hoznak létre. Vagyis a célsejteken (vázizom, máj, zsírszövet) az inzulin hatása gyengül, kevésbé érzékenyekké válnak a hormonra, ezáltal a szervezetnek több inzulinra van szüksége a megfelelő vércukorszint fenntartásához. Emellett energiaszubsztrátokat (glükózt, aminosavakat, szabad zsírsavakat) mobilizálnak, ami szintén hozzájárul a vércukorszint-növelő (hyperglycaemizáló) hatáshoz.
A fluoridált glükokortikoidokat (dexamethason vagy bethametason) nem inaktiválja a placenta, ezért alkalmazásuk terhességben magzati indikációkra korlátozódik, mint például a magzati tüdő érésének indukciója.
A hagyományos betegséglefolyást módosító szerek (DMARD-ok) közül a sulfasalazin az egyik leggyakrabban alkalmazott készítmények terhesség alatt pl. rheumatoid arthritisben. Bár a sulfasalazin átjut a placentán, számos vizsgálat igazolta, hogy biztonságosan alkalmazható terhesség alatt. Patkányoknál és nyulaknál végzett reprodukciós vizsgálatok magzati károsodásra utaló bizonyítékot nem mutattak ki. Tartós klinikai alkalmazás és kísérletes vizsgálatok azt igazolták, hogy a gyógyszernek nincs sárgaságot okozó kockázata. Néhány esetben aplasztikus anaemiát (a csontvelői vérképző sejtek károsodása miatti vérszegénység) és neutropeniát (fehérvérsejtszám csökkenés) figyeltek meg napi 2 g-nál nagyobb dózisban sulfasalazint szedő nőbetegek újszülöttjeinél. Ezért az ajánlás szerint, a várandósok sulfasalazin kezelésekor lehetőleg ezt az adagot ne haladják meg. A sulfasalazin gátolja a folsav gastrointestinalis felszívódását, ezért a folsavpótlást elő kell írni a terhesség egész ideje alatt. Beszámoltak olyan újszülöttekről, akik terhesség alatti anyai sulfasalazinexpozíciót követően velőcsőzáródási rendellenességgel születtek, de a hatóanyag és a fejlődési rendellenesség közötti ok-okozati összefüggést egyértelműen nem igazolták. Mivel a magzati károsodás lehetősége teljes mértékben nem zárható ki, a sulfasalazin terhesség alatt csak a kockázat/előny gondos mérlegelése után alkalmazható.
A ciklosporin egy immunszuppresszív hatóanyag, amelyet arra alkalmaznak, hogy a szervezet természetes védekező mechanizmusait elnyomják. Ezért bizonyos autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis, pikkelysömör vagy psoriasis, Crohn-betegség) tüneteinek kezelésére és enyhítésére előnyösen kihasználható. Az említett állapotok közös vonása, hogy az immunrendszer a szervezet saját sejtjeit vagy szöveteit támadja meg. Ilyen esetekben a ciklosporin segít az immunválasz visszaszorításában a T-sejtek aktivációjához nélkülözhetetlen citokinek (elsősorban az Interleukin-2) termelődésének és felszabadulásának gátlásán keresztül. A ritkábban alkalmazott betegséglefolyást módosító szerek (disease-modifying antirheumatic drug - DMARD) közül a ciklosporin is adható terhesség alatt a legkisebb hatásos dózisban, abban az esetben, ha a várható anyai előnyök felülmúlják az esetleges magzati károsodás kockázatát, mivel a terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan itt sincsenek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, azonban a várandósok ciklosporin-kezelésére vonatkozó tapasztalatok igen korlátozottak.
A methotrexatról ismert, hogy teratogén, embriotoxikus és vetélést okoz, ezért a terhesség alatt kerülni kell. In utero expozíció esetén az ún. Methotrexat-szindróma alakul ki, mely a koponya és arccsontok (craniofacialis) morfológiai fejlődési rendellenességeivel, végtagrövidüléssel, és mentális retardációval jellemezhető súlyos kórkép. Az élettel összeegyeztethetetlen magzati károsodás esetén a terhesség megszakadását is eredményezheti. Legalább 3 hónappal a tervezett fogamzás előtt a kezelést fel kell függeszteni, mellette pedig 5 mg/nap dózisban folsavpótlást folytatva a terhesség alatt is.
A methotrexat teratogén hatásáról tovább információk a c. fejezetben találhatók.
A hatóanyag leirata szerint a tervezett terhességet megelőzően 2 évvel a gyógyszerezést abba kell hagyni. A leflunomid állatkísérletekben teratogénnek bizonyult. A humán adatok kevésbé tiszták, néhány vizsgálatban nem találtak nagyobb arányban congenitalis rendellenességet, ha az első trimeszterben alkalmazott leflunomidkezelést a gyógyszer eliminációját elősegítő cholestiramin-kimosási procedúra követte. Mindazonáltal szakértői ajánlás alapján a leflunomidkezelést a tervezett terhesség előtt le kell állítani, és a kimosást el kell végezni (min. 11 napig), amíg a gyógyszer kimutathatatlanná válik, pontosabban míg plazmaszintje 0,02 mg/ml alá nem csökken.
Egy 45 nőt magában foglaló tanulmány adati alapján az alábbi megállapítások tehetők. Azok között, akik már terhesen is legalább egyszeri alkalommal leflunomidot vettek be (16 fő) 2 esetben fordult elő magzati major rendellenesség (12,5%) és 11 újszülöttnél pedig két vagy több minor anomália (enyhe, klinikailag és kozmetikailag nem jelentős morfogenetikai hiba, melynek nincs komolyabb egészségügyi következménye) jelentkezett (68,75%). Akik csak prekoncepcionálisan (a terhességet megelőző két évben) szedték a gyógyszert (29 fő) 15 újszülött mutatta két vagy több minor anomália jeleit (51,72%). (Cassina M. et al. Pregnancy outcome in women exposed to leflunomide before or during pregnancy. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2085-94.)
A leflunomid magzatkárosító hatásáról további adatokat találhat a c. fejezetben
Az azatioprin egy prodrug, a szervezetben szabadul fel belőle az aktív hatóanyag, a 6-merkaptopurin. Gátolja a de novo DNS és RNS bioszintézist. Csökkenti a keringő T és B lymphocyták számát, mellette párhuzamosan pedig a B sejt antitest termelését. Az azathioprint és metabolitját széles körében alkalmazzák a gyulladásos bélbetegségekben (inflammatory bowel diseases - IBD) fenntartó terápiaként, és napjainkban már a terhesség során is ajánlják folyamatos használatukat. Emellett indikációi között szerepel szisztémás lupus erythematosus (SLE), lupus nephritis, rheumatoid arthritis és szervtranszplantáció alkalmazási területe is. Az azathioprint a placenta nem bontja le az aktív metabolitra, így a magzatra elviekben nincs hatással. Ellentmondásos adatok láttak napvilágot használatakor a kissúlyú újszülöttek számának növekedését illetően, de a legújabb adatok ez ellen szólnak. Egyre több, transzplantált és IBD-s beteg terhességéből nyert bizonyítékok az ártalmatlanságot támasztják alá, különösen 2mg/ttkg alatti napi dózisokban.
A DNS-hez kötődve gátolja a megkettőződést a premitotikus fázisban. Az aktívabban osztódó sejtekre kifejezettebb a hatásuk, de nem szelektív. Humorális és celluláris immunválaszt egyaránt gátolja, így csökkenti mind a T lymphocyta, mind a B lymphocyta számot, és az antitest termelést is. Embriótoxicus és teratogén, magas a kiváltott vetélések száma. Gonadotoxicus mellékhatása is ismert, emiatt nőkben gyakran amenorrhoeat (a menstruáció elmaradása), férfiakban azoospermiát (a spermiumok hiánya) okoz. Életet veszélyeztető anyai szituációban megfontolható az alkalmazása, egyebekben kerülni kell.
A TNF-alfa-gátlók az ún. biológiai terápiák részei, melyek átütő lehetőséget és sikert jelentenek számos gyulladásos és más (auto)immun patogenezisű kórképben. Ezen betegségek kórfolyamatának egyik kulcsfontosságú eleme a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa), amelynek gátlása adekvát terápiás célpontot jelent. A biológiai terápiák definíció szerint, az élő szervezetek által termelt, biotechnológiai úton előállított fehérjemolekulák, melyek a szervezet működésébe a gyulladásos sejttermékek vagy aktivált sejtek immunológiai gátlása révén avatkoznak be. A TNF-gátlók közé tartozó különböző készítmények eltérőek elállítási módjukban, apoptózis (sejthalál) indukáló hatásukban, a TNF-alfa receptorhoz való kötődésük erősségében.
Forrás: Dr. Poór Gyula. Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben: Múlt, jelen, jövő. Semmelweis Egyetem Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport Bp. 2015
Megítélésük ellentmondásos a terhességben. Az alkalmazási előírásuk szerint az erre a célra tervezett klinikai vizsgálatok hiányában egyik TNF-alfa-gátló sem adható terhesség és szoptatás alatt. Klinikai használatukról összességében több, mint 15 év tapasztalata gyűlt már össze a szakirodalomban. Egyre több retrospektív adat áll rendelkezésre a TNF-blokkolók terhesség alatti applikációjáról, és ennek fényében az új szakmai ajánlások megengedőbbek, mint az alkalmazási előírások. Mivel a közlemények többsége nem tervezett terhességekről szól, a legtöbb adat a terhesség első trimeszterében történt TNF-gátló kezelés esetén elérhető. Elsősorban a korábban terápiás gyakorlatba került infliximab és adalimumab szerekkel kapcsolatosan, de gyűlnek az adatok az újabb hatóanyagok, mint a etanercept és a certolizumab várandósság alatti alkalmazásáról is. A vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a TNF-gátlók alkalmazása nem jár veleszületett rendellenességekkel vagy nemkívánatos terhességi komplikációkkal. Izoláltan előforduló congenitalis anomáliákról vannak esetismertetések, de nem találtak egyértelmű mintázatot és bizonyított összefüggést.
A TNF-gátlók többsége, amelyek tartalmazzák az ún. Fc-részt, aktívan átjutnak az anyai véráramból a magzat keringésébe kb. a terhesség 18. hetétől. Ez az aktív transzport a TNF-gátlók Fc-részének a placenta Fc-receptorához történő kötődése révén jön létre. Mind az infliximab, mind az adalimumab nagy affinitással kötődik ehhez a receptorhoz. Bár kevés adat áll rendelkezésre, úgy tűnik, hogy az aktív lepényi transzport nem jelent ekkora problémát az etanercept esetében. A certolizumabnak pedig nincs Fc-része, így nem kerül át aktívan a placentán. Két nagyobb (40, illetve 83 fő) anti-TNF biologikumot felhasználó terhest vizsgáló prospektív tanulmány egyike sem találta fokozottabbnak a magzati károsodás kockázatát az átlagpopulációhoz képest. (Chambers CD. et al. Emerging data on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha medications in pregnancy. Birth Defects A Clin Mol Teratol 2012;94:607-611. és Soh MC. et al. High-risk pregnancy and the rheumatologist. Review Rheumatology (Oxford) 2015;54(4):572-87. )
Összefoglalva
Autoimmun betegségek és gyulladásos reumatológiai kórképek kezelésében alkalmazott gyógyszerek terhesség és szoptatás alatti alkalmazhatóságáról
Forrás: Kiss E. és mtsai. Szisztémás autoimmun betegségek és terhesség. Orv Hetil. 2011;152.évf. 43.sz. 1715–1723.
Forrás:
Kiss Emese, Kiss Csaba György, Poór Gyula. Szisztémás autoimmun betegségek és terhesség. Orv Hetil. 2011;152.évf. 43.sz. 1715–1723.
Sallai Krisztina, Nagy Eszter, Gergely Péter. SS-A(Ro) és SS-B(La) autoantitestek előfordulása szisztémás lupus erythematosusban. Magy Immunol/Hun Immunol 2004;3(2):16–21.
Want to print your doc?
This is not the way.
This is not the way.
Try clicking the ⋯ next to your doc name or using a keyboard shortcut (
CtrlP
) instead.