1.1.3.3.3.3 Genetikai okok

Normál spermiogram esetén a genetikai rendellenességek aránya 1% alatti, míg a súlyos oligozoospermiás (csökkent spermiumszám) és a nem obstruktív azoospermiás (nem elzáródásból eredő spermium hiány) esetek 15–20%-ában azonosítható genetikai eltérés. Ezért ilyen esetekben a férfi genetikai vizsgálata elengedhetetlen.

A genetikai okokat csoportosíthatjuk Mendeli monogénes betegségekre, kromoszóma rendellenességekre és multifaktoriális - genetikai és környezeti tényezők kombinációjából adódó - kórállapotokra. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a genetikai okokat két fő kategóriára osztja; kromoszóma eltérések és génmutációk.

A genetikai alapfogalmakról az alábbi fejezetben részletesen is olvashat:

1.1.3.1.7 Genetikai eltérések szűrése.⁠

⁠

Kromoszóma eltérések

Mind a számbeli, mind a szerkezeti kromoszóma elváltozások gyakrabban fordulnak elő a nemzőképtelenek körében, mint az átlag populációban. A genetikai rendellenességek közül a csökkent fertilitású férfiak körében 2%, oligozoospermiásoknál kb. 5%, azoospermiások között akár 10-15% vezethető vissza kromoszómális okokra. Egy tanulmány a nemzőképtelen férfiak között 5,8%-ban tudott kromoszóma rendellenességet kimutatni, az átlag populációra jellemző 0,38%-al szemben. (Hargreave TB.: Genetics and male infertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2000;12:207-219.)

Az ivari kromoszómák számbeli eltérései (aneuploidia) a leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek közé tartoznak. Tünetei általában enyhébbek, mint a testi kromoszómáké. Gyakran csak serdülőkorban kerül felismerésre. Az aneuploid állapot minden esetben a genetikai egyensúly felbomlásával jár, mivel egy-egy kromoszóma többlete vagy hiánya a rajta található több száz gén többletét vagy hiányát eredményezi egyszerre. Szerkezeti kromoszóma-elváltozások a deléció (egy kromoszóma szakasz hiánya), duplikáció (egy kromoszóma szakasz többlete), inverzió (egy kromoszóma szakasz átfordulása), inzerció (egy kromoszóma szakasz beékelődése) és transzlokáció (egy kromoszóma darab áthelyeződése másik kromoszómára) egyes szerzők szerint szintén nemzőképtelenséget okozhat.

⁠

A kromoszóma-elváltozások 80%-át a nemi kromoszómák rendellenessége teszi ki. Ezek nagy része kromoszómaszámbeli elváltozás, mint a Klinefelter-szindróma és variációi, a számfeletti Y kromoszóma (47,XYY), vagy a 45,X0 férfiak. Kisebb része szerkezeti elváltozás. Ide tartoznak az Y kromoszóma mikrodeléciói.

A nemi kromoszómák legfontosabb számbeli eltérései férfiakban

Klinefelter-szindróma

A fiú újszülöttek között az eltérés incidenciája 0,1–0,2%, ugyanakkor a meddőséggel küzdő férfiak körében az előfordulása ennek tízszerese. Súlyos oligozoospermiás esetben 0,6%, míg azoospermia esetében 10–12% a Klinefelter-szindróma esélye. A páciensek 80–90%-a 47,XXY kariotípussal rendelkezik, a fennmaradó hányadban 48,XXXY vagy 48,XXYY és egyéb variációk igazolhatóak. A Klinefelter-szindrómás férfiakra jellemző az átlag feletti testmagasság, hosszabb lábak, a testmagasságot meghaladó karfesztávolság, 40%-ban gynecomastia (az emlők megnagyobbodása), nőies csípő, hízásra való hajlam, ritkás testszőrzet, bár az arcszőrzet az esetek 20%-ában normális mértékű lehet. A férfiak 60%-ának péniszmérete normális. Primer hipogonadizmus igazolható, vagyis alacsony tesztoszteron szint mellett magas LH és kifejezetten emelkedett FSH értékek mérhetők. Az ösztradiol szintén emelkedett. Súlyos oligozoospermia vagy azoospermia jellemző. A herék szövettani szerkezete progresszív fibrózist és őssejt-degenerációt mutat. A spermiumnyerés elvégzése profilaktikusan is megfontolandó, elsősorban 16–30 éves kor között, de gyermekvállalási igény esetén mindenképpen javasolt. Az így nyert hímivarsejtek asszisztált reprodukcióra felhasználhatók.

XYY-szindróma

A 47,XYY kariotípus előfordulása 0,1% körülire tehető. Az érintett férfiak relatív későn kerülnek orvoshoz, átlagosan 17 éves korban, mivel a megjelenésük (fenotípus) általában normális. Becslések szerint világszerte az esetek kb. 2-20%-át ismerik fel. Oligozoospermia vagy azoospermia tapasztalható. Normál vagy emelkedett tesztoszteronszint mellett emelkedett FSH mérhető. A here szöveti szerkezetére esetenként spermiumérési zavar lehet jellemző.

A Klinefelter-szindrómáról és a számfeletti Y kromoszómával járó állapotról (47,XYY) bővebben olvashat az alábbi anyagban: SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS A NEMI KROMOSZÓMA-RENDELLENESSÉGEK KLINIKAI, PSZICHÉS ÉS TÁRSADALMI VONATKOZÁSAIRÓL PÁCIENSEK RÉSZÉRE

https://pentacorelab.hu/wp-content/uploads/2022/08/INF-HU36_tajekoztatov01-1.pdf⁠

⁠

Gyakoribb kromoszóma-szerkezetet érintő eltérések férfiakban

A kromoszóma elváltozások mellett a súlyosan csökkent számú vagy teljesen hiányzó spermiummal járó nemzőképtelenség második leggyakoribb genetikai oka az Y kromoszóma mikrodeléció. Előfordulási gyakorisága 10% a nemzőképtelen és 2% a nemzőképes férfiak körében. A meddőséggel küzdő férfiak között az azoospermiásoknál 8-12%-ban, az oligozoospermiásoknál 3-7%-ban fordul elő. Amennyiben a spermiumkoncentráció 5 millió/ml feletti, az eltérés előfordulási valószínűsége jelentősen lecsökken (0,7%).

A deléciók leggyakrabban az Y kromoszóma hosszú karján található azoospermia faktor régiót (AZF) érintik, melynek génjei 14 a spermatogenezisben fontos szerepet játszó fehérjét kódolnak. Ezek a gének az AZF-régió kisebb, úgynevezett „a”, „b” és „c” régióiba szerveződnek. A deléció vagyis a kromoszóma szakasz kiesése érinthet kombináltan több, vagy csak egy régiót. Az, hogy mely régió törlődik, befolyásolja az infertilitás súlyosságát. Az AZFa- és AZFabc-deléció a hereszövet olyan strukturális állapotát eredményezi, amely során során ivarsejtek nem láthatóak, csak Sertoli-sejtek. Az AZFb-deléció következménye korai spermiumérési zavar, míg AZFbc régió kiesése a hereszövet csak Sertoli-sejteket tartalmazó szerkezeti eltérését okozza. Az AZFc-régió komplett vagy parciális deléciója esetén a spermiumtermelődés bizonyos szintig megtartott lehet. Az AZFc-régió mikrodeléciója a leggyakoribb, a klinikailag jelentőséggel bíró AZF-mikrodeléciók 60%-át teszi ki. Az AZFc-mikrodelécióval bíró páciensek 70%-ában az ejakulátum 1 millió/ml alatti spermiumkoncentrációban tartalmaz hímivarsejteket. Az AZFa- vagy AZFb-régiókat érintő deléciók esetén a heréből való spermiumnyerés esélye lényegében nulla, így a beavatkozás elvégzése fölösleges. Amennyiben az azoospermiás férfi AZFc-régiójában igazolódott mikrodeléció, mikroszkópos sebészi technikával az esetek 50–60%-ában gyűjthető hímivarsejt.

Az Y kromoszóma AZF régióban található génjeinek kiesése mellett különös figyelmet érdemel a sex determination region - SRY gén (Yp11.3), amely az Y kromoszóma rövid karján található. Az SRY gén egy ún. transzkripciós faktort kódol, amely számos gén szabályozásában vesz rész, így férfi nemi hormonok, vagy az anti-Müller hormon közvetett aktiválásában is szerepet játszik. Az SRY gén Y kromoszómáról X-re való áthelyeződése (transzlokációja) esetén női kariotípus (46,XX) mellett is férfi fenotípus alakul ki. Ezek a férfiak külső megjelenése, normális, vagy alacsonyabb testmagasságúak, heréjük azonban kisebb, az FSH szint emelkedett, a tesztoszteron szint pedig csökkent, mindegyikük infertilis.

Az SRY gén deléciója (kiesése) vagy mutációja (hibája) a 46,XY kariogrammal rendelkező személyekben nemi megfordulást okoz gonád diszgenezissel (működésképtelen ivarmirigyek). Ez azt jelenti, hogy az érintettek kromoszómálisan férfi kariotípussal és Y kromoszómával rendelkeznek, de fenotípusosan női alkat alakul ki. Egyes esetekben az ivarmirigyek teljesen hiányoznak, helyüket kötőszövetes köteg (csíkgonád) foglalja el.

Az Y kromoszóma mikrodeléciók vizsgálatáról további információkat olvashat az alábbi fejezetben:

Broken link⁠

Génmutációk

A nagyobb, ún. citogenetikai módszerekkel is észlelhető számbeli vagy szerkezeti kromoszóma elváltozások mellett génmutációk is okozhatnak nemzőképtelenséget. A férfiak normális nemi differenciálódásához és spermatogeneziséhez sok gén együttes működése szükséges, így bármelyik hibája, mutációja infertilitáshoz vezethet.

Cisztás fibrózis

Gyakori, autoszomális recesszív öröklődésű betegség, melynek előfordulási gyakorisága az átlag populációban 1/2500. A betegség hátterében álló CFTR gén a 7-es kromoszómán található, jellegzetessége, hogy különböző mutációi különböző fenotípusos tünetet okoznak. Klasszikus homozigóta állapotban a sejtmembrán kloridcsatornáit szabályozó CFTR fehérje működésképtelen vagy súlyosan károsodott, így a tüdőben, a hasnyálmirigyben, a belekben és a mellékherében viszkózus váladék szekretálódik, illetve besűrűsödött nyák elzárja a külső elválasztású mirigyek kivezetőcsöveit. A CFTR gén egyes enyhébb hibái nem okoznak típusos cisztás fibrózist, hanem az ondóvezeték veleszületett kétoldali elzáródása vagy hiánya (congenitalis bilateralis vas defferens hiány - CBAVD) révén férfiakban meddőséghez vezetnek. A cisztás fibrózisos férfiak 97-98%-a terméketlen a veleszületett kétoldali ondóvezeték hiány, vagy átjárhatatlanság miatt, ami akadályozza az érett spermiumok útját, ezért az ejakulátumban nincsenek spermiumok. Mivel az ondóvezeték hiányának ellenére a spermiumképzés normális, ezért mesterséges megtermékenyítési módszerekkel lehetséges az utódnemzés.

Androgén inszenzitivitás

A szteroid nemihormonok és receptoraik hibája közé tartozik az ún. tesztikuláris feminizáció vagy más néven az androgén inszenzitivitás szindróma (AIS), melynek eredménye a hím nemihormonokra (androgének) való érzéketlenség. A genetikailag fiú (XY kariotípus) magzatokban a férfi nemihormonok aktív közreműködésére van szükség a férfi nemi jellegek kifejlődéséhez. Patomechanizmusának alapját az androgén receptor különböző defektusai képezik, ennek hatására az androgén-függő szövetek és célszervek androgén rezisztenciája – a szövetek androgén hormonokkal szembeni érzéketlensége – alakul ki. Az androgén receptort kódoló gén az X kromoszómán található az Xq11 és Xq12 lókuszok között, és több mint 300 féle mutációját írták le. Az egyes mutációk az androgén receptor fehérjék különböző mértékű funkcionális elégtelenségét okozzák, ennek megfelelően a tüneti megjelenés is széles spektrumot alkot. Enyhe formájára (MAIS) a döntően férfi fenotípus jellemző, esetenként infertilitással, részleges típusára (PAIS) átmeneti fenotípus jellemző. Súlyos formájára (CAIS) a teljes androgén inszenzitvitás és döntően női fenotípus a jellemző. A betegség az X kromoszómához kötötten recesszíven öröklődik, gyakran mutat családi halmozódást.

Forrás:

BELLOVITS ORSOLYA: A FÉRFI NEMZŐKÉPTELENSÉG HÁTTERÉBEN MEGHÚZÓDÓ KROMOSZÓMA ELVÁLTOZÁSOK ÉS POLIMORFIZMUSOK. Doktori értekezés. Magyar Tudományos Akadémia „Gén és Környezete” Kutatócsoport Semmelweis Egyetem, Igazságügyi Orvostani Intézet, Humángenetika Laboratórium. Budapest, 2007.

https://edit.elte.hu/xmlui/bitstream/handle/10831/58310/Kd10451.pdf?sequence=1&isAllowed=y⁠

⁠

Pásztor Norbert: Férfi eredetű meddőség. In: A meddőség korszerű diagnosztikája és kezelése. Medicina Könyvkiadó, Budapest, Magyarország, pp. 121-168. (2018)

Want to print your doc?
This is not the way.

Try clicking the ⋯ next to your doc name or using a keyboard shortcut (

CtrlP

) instead.