Babaváró - Tudásbázis

1.1.3 A babaváró életút általunk kidolgozott, lehetséges 3 fő szakasza

Explore

1.1.3.1 Az ún. PRE-szakasz, a megtermékenyítési kísérletek elkezdéséig.

1.1.3.1.8 Teratogén gyógyszerek.

⁠

Definíciók

Teratogén hatás: Tágabb értelemében mindazon változások összessége, amelyek külső és/vagy belső hatások eredményeképpen jönnek létre az embrióban és a magzatban (major rendellenességek, vetélés, méhen belüli elhalás, retardatio, magatartási és fejlődési zavarok). Szűkebb értelemben csak típusosan a 3‒8. terhességi héten kialakuló major (durva) strukturális / morfológiai anomáliák.

Teratogén: Teratogénnek nevezzük azt a tényezőt, amely az embrión, magzaton abnormalitást képes előidézni.

Kémiai teratogének:

I. Gyógyszerek: ACE-gátlók, androgének, antibiotikumok (tetraciklinek), antiepileptikumok (fenitoin, valproát, karbamazepin), antitiroid szerek, antitumor szerek (alkilálók: ciklofoszfamid, buszulfán; folsav-analógok: metotrexát), bosentan, DES, D-vitamin túladagolás, kelátorok (penicillamin), kumarinok, lítium, leflunomid, retinoidok (izotretinoin, acitretin), thalidomid, HMG-CoA-reduktáz gátlók (atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin).

II. Élvezeti szerek: etanol, dohányfüst, kokain

III. Vegyszerek, környezetszennyezők: etilén-oxid, poliklórozott bifenilek (PCB), TCDD, fémvegyületek (metil-Hg, ólom)

A várandós szervezetébe kerülő kémiai anyag által kiváltott magzati fejlődés-zavar megnyilvánulhat:

torzképződésben (malformáció), strukturális vagy morfológiai fejlődési rendellenességben

funkcionális károsodásban

növekedési deficitben

magzati halálban.

A MAGZATI FEJLŐDÉSI ZAVAROK OKAI

A MAGZATI FEJLŐDÉSI ZAVAROK OKAI

Tényezők

Gyakoriság

ISMERETLEN, vagyis a fejlődési rendellenességek hátterében nem lehet egyértelmű kiváltó okot megállapítani.

65-70%

ISMERT

Genetikai (génmutációk, kromoszóma eltérések)

15-25%

Anyai betegség (diabetes, epilepszia, láz, kezeletlen asztma)

Anyai fertőzés (rubeola, CMV, toxoplasmosis)

2-3%

Mechanikai zavarok a méhben

1-2%

Kémiai expozíció

< 1%

There are no rows in this table

⁠

A magzatkárosító hatás alapszabályai

Az embrió/magzat érzékenysége függ az anya és az utód genetikai hátterétől: ez magyarázhatja, hogy nem minden esetben alakul ki károsodás.

A teratogén/fötopátiás ágensek hatása specifikus, típusosan mindig ugyanolyan károsodást okoz. A humán teratológia egyik fontos szabályszerűsége szerint a teratogének nem általában emelik a fejlődési rendellenességek gyakoriságát, hanem csak néhány rendellenesség előidézésére képesek, ezáltal jellemző fejlődésirendellenesség-együtteseket okoznak.

Az embrió/magzat érzékenysége függ annak fejlődési stádiumától:

1–2. héten blasztopátiák: minden-vagy-semmi jellegű károsodás. Elpusztul, vagy károsodás nélkül túlél.

3–8. héten embriopátiák: major strukturális anomáliák (szűkebb értelemben vett teratogén hatás).

9–38. héten fötopátiák: növekedési és funkcionális zavarok, ill. minor strukturális anomáliák.

A gyógyszerek utódkárosító rizikóbesorolása (FDA, 1979)

A gyógyszerek terhesség alatti alkalmazhatóságának szempontjából évtizedek óta az USA Food and Drug Administration (FDA) ajánlása a legelterjedtebb és legelfogadottabb. A magzati károsodás veszélye tekintetében az X. csoportba tartozók teratogének legtöbbször rendszeres szedés, kúraszerű alkalmazás esetén.

⁠

⁠

1989-ben Ausztrália is bevezette saját gyógyszer besorolását (ADEC - Australian Drug Evaluation Committee).

⁠

Gyógyszerek veszélyességi osztályba sorolása magzatkárosító hatás szerint az FDA ajánlása alapján. Forrás: FOGORVOSI SZEMLE. 112.évf. 3.sz. 2019;94–101.

A leggyakoribb fejlődési rendellenességet (teratogén) vagy magzati ártalmat (fötopátia/fötotoxicitás) okozó gyógyszer-hatóanyagok

Ma már arra vonatkozóan rendelkezünk bizonyítékokkal, hogy a forgalomban lévő több ezer gyógyszer közül hozzávetőleg harminc okozhat magzati ártalmat. Lényeges, hogy a teratogén hatás tekintetében és megítélésében különbséget kell tenni az akut, de rövid idejű, valamint a tartós gyógykezelés között.

ACE (angiotenzinkonvertáló enzim)-gátlók: Az ACE-gátlók hatására tágulnak a vese erei, több vizet és nátriumot választanak ki, ezzel a mechanizmussal csökkentve a vérnyomás.

Az ACE-gátlók magzatkárosító patomechanizmusa: A hatóanyag átjutva a placentán kitágítja a fötális ereket, melynek következménye a magzati alacsony vérnyomás (fötális hipotenzió). Ez a magzatban okozott hipotenzió a vesetubulusok károsodását eredményezheti. A kialakult veseelégtelenség miatt a magzatvíz mennyisége csökken (oligohydramnion), ami akár a magzatvíz hiányához is vezethet. Ennek hatására a magzat összenyomódik, szokatlan koponya és arc alakzatot vesz fel (cranionfaciális deformitások), az ízületek és végtagok összezsugorodnak. A tüdő fejlődése is visszamaradhat, végső esetben pedig a magzat méhen belül elhalhat. Hasonló magzati hatást okoznak az angiotenzin-II antagonisták és renin-inhibitorok csoportjába tartozó vérnyomáscsökkentő szerek is.

Ezen gyógyszercsoportokba tartozó készítményeket a várandósság első trimeszterében nem javasolt, míg a második és a harmadik trimeszterében abszolút kontraindikált. Terheseknek ajánlott vérnyomáscsökkentő: alfa-metil-dopa (Dopegyt) vagy labetalol (Trandate).

Retinoidok (izotretinoin, acitretin)

Retinoid tartalmú gyógyszerek szájon át és helyileg alkalmazott gyógyszerformában is rendelkezésre állnak, és széles körben alkalmazzák őket az akné különböző formáinak, a kéz súlyos, kortikoszteroidokra nem reagáló krónikus ekcémájának, a pikkelysömör (pszoriázis) súlyos formáinak, valamint súlyos keratinizációs kórképek kezelésére. A szájon át alkalmazott retinoidok teratogén potenciálja igen magas és alkalmazásuk terhesség alatt szigorúan ellenjavallt. Elővigyázatosságból a helyileg alkalmazott retinoidok használata terhes nők, valamint terhességet tervező nők esetében szintén ellenjavallt.

Izotretinoin (Roaccutan, Aknenormin, Inerta, Medinac, Isotrex, Sotret): az A-vitamin anyagcsere köztiterméke, az ún. transzretinsav szintetikus sztereoizomerje (13-cisz-retinolsav). Serkenti a hám elszarusodását, csökkenti a faggyúmirigyek aktivitását, ezért aknék kezelésére alkalmazzák. Használata 25%-os teratogén kockázatot jelent. A hatóanyag teratogenitásának következménye az ún. izotretinoin congenitális abnormitás együttes. Amelyben megfigyelhető a fülkagylók rendellenessége - hiánya vagy megkisebbedése, agykamra tágulat (hydrocephalia) és a Fallot-tetralógia. Ez utóbbi egy összetett szívfejlődési rendellenesség, melyben a vér áramlásának sebessége és iránya sem megfelelő. Így túl kevés vér jut a tüdőereken keresztül a tüdőbe és a szervezetbe jutó oxigén mennyisége is lecsökken. Az oxigénhiány miatt a csecsemők és gyermekek bőre kékes színt ölt (cianózis).

E zsírban oldódó A-vitamin származéknak a szervezetből való kiválasztódási ideje hosszú, éppen ezért szedését követően is hosszabb (4 hetes) fogamzási szünetet ajánlanak. Alkalmazása nemi életet élő, reproduktív korú nők esetében kizárólag orális fogamzásgátlás mellett ajánlható.

⁠

⁠

Forrás:

https://gokvi.hu/betegseg/fallot-tetralogia⁠

⁠

A Fallot-tetralógia az alábbi négy szerkezeti eltérésből áll:

a tüdőartéria-billentyű szűkülete: a jobb kamra kiáramlási pályájának kapujában elhelyezkedő billentyű szűkülete a tüdőbe jutó vér áramlását akadályozza;

kamrai sövényhiány: a szív kamráit elválasztó falában egy lyuk van, így az oxigénszegény és az oxigéndús vér keveredik, ezáltal kevesebb oxigénhez jut a szervezet;

„lovaglóaorta”: normál körülmények között az aorta a bal kamrából ered. Fallot-tetralógia esetén az aorta szájadéka helytelen pozícióban van, jobbra tolódott, pontosan a kamrai sövényhiány fölött helyezkedik el, így kevert vért továbbít a test többi részébe;

jobbkamra-megnagyobbodás: az imént felsorolt három defektus kompenzálása érdekében a szív pumpafunkciójának növelése következtében a jobb kamra falának izomzata megnagyobbodik.

Acitretin (Neotigason): a bőr azon súlyos keratinizációs zavarainak tüneti kezelésére alkalmazzák, amikor a konvencionális kezelés már nem használ. Szülőképes korú és terhes nőkön tilos alkalmazni, mert a magzat súlyos torzfejlődését okozhatja. A retinoidokra jellemző torzfejlődés főleg a központi idegrendszert, a szívet és a vérereket érinti, ezenkívül kialakulhatnak koponya és arccsont eltérések, valamint thymus-defektusok. Gyakran spontán abortuszt eredményez. Kisdózisú progeszteron készítmények nem használhatóak fogamzásgátlóként, mert fogamzásgátló hatásuk csökkenhet a Neotigason-nal fennálló interakció miatt. Rendkívül lassú kiürülése miatt a korábbi gyógyszerszedés abbahagyása ellenére két évig is számolni kell fejlődési rendellenesség előfordulásával.

Antiepileptikumok (Fenitoin, Valproinsav/valproát - VPA, Karbamazepin)

Az antiepileptikumok alkalmazása megnövelheti egyes magzati fejlődési rendellenességek kockázatát. Ezek közül kiemelendő az intrauterin növekedési retardáció, craniofaciális deformitások (pl. ajak- és vagy szájpadhasadék), csont defektusok (pl. a disztális ujjpercek és a köröm hiánya). A VPA és a karbamazepin fokozza az ágyéki-keresztcsonti nyitott gerinc (meningocele vagy meningomyelocele) előfordulási gyakoriságát. Ezért terhesség tervezése esetén elengedhetetlen a kezelőorvossal való konzultáció a legbiztonságosabb kezelés kiválasztásához, valamint fokozottan figyelni kell a megfelelő folsavpótlás megkezdésére is.

Fontos figyelmeztetés, hogy a kezeletlen epilepszia bármelyik antiepileptikumnál veszélyesebb állapot a várandósság alatt. Mivel a rendszeresen kialakuló rohamok hosszabb távon idegsejtpusztulást eredményezhetnek.

Fenitoin (Diphedan): olyan gyógyszer, amit egyes, görcsrohamokkal járó betegségek (epilepszia) megelőzésére és kezelésére, komplex parciális (pszichomotoros) görcsrohamok, valamint idegsebészeti beavatkozások alatt és után fellépő görcsrohamok kezelésére adnak.

Fontos hangsúlyozni, hogy az antikonvulzív terápiát nem szabad felfüggeszteni. Ezért a kezelőorvos a potenciális előny és kockázat gondos mérlegelése mellett dönthet úgy, hogy a terápiát a várandósság alatt is folytatni kell. A gyógyszer-megvonás nagy valószínűséggel status epilepticust provokálhat, következményes életveszélyes hipoxiával. Ezen állapot teratogenitása az embrióra nézve lényegesen nagyobb, mint az antikonvulzív hatóanyagé. Egyes veleszületett (kongenitális) rendellenességek, mint pl.: ajak és szájpad hasadék kialakulásának valószínűsége egyidejűleg adott emelt dózisú folsav (5 mg/nap) adásával csökkenthető.

Valproinsav (Convulex, Depakine) vagy sója (nátrium-valproát): elsősorban görcsrohammal járó betegségek (epilepszia), bipoláris zavar (mániás depresszió) kezelésére használják és egyes országokban a migrén profilaxisa is szerepel az indikációi között.

A hatóanyag teratogenitási kockázata dózisfüggő: minél nagyobb a dózis, annál nagyobb az esély a fejlődési rendellenességre. Összességében kb. 5% a kongenitális anomáliák rizikója. A legtöbb esetben különféle idegrendszeri fejlődési zavarok jelentkeznek (lassabb járás- és beszéd-tanulás, nyelvi és memória zavarok jellemzik), előfordulhat különböző fokú értelmi fogyatékosság és nyitott gerinc (spina bifida cystica / aperta) is. A terhességet megelőző és a terhesség alatti folsavpótlás ez esetben is csökkentheti a velőcső-záródási rendellenességek kockázatát.

Valproát fogamzóképes vagy terhes nők epilepszia kezelésére abban az eseten adható, ha a többi terápia hatástalan vagy nem tolerálható, illetve ha megfelelő alternatív gyógyszeres megoldás nem áll rendelkezésre. Várandósoknál a nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformák előnyösebbek, mellyel a magas plazma-csúcskoncentrációk elkerülhetők. A non-adherencia vagyis a gyógyszer elhagyása a terhesség alatt végzetes lehet. Ugyanis az anyai tónusos-clonusos roham és hipoxiával járó status epilepticus mind az anyai, mind a magzati halálozás kiemelt kockázatával járhat.

Alkalmazása ellenjavallt a migrénes rohamok megelőzésére és a bipoláris zavar kezelésére terhes nők és azon fogamzóképes nők számára, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert.

Karbamazepin (Neurotrop, Stazepin, Tegretol): az epilepszia hatékony gyógyszere. A nyitott gerinc gyakorisága emelkedett a karbamazepint szedő kismamák magzatai között, elsősorban az embrionális fejlődés szervképződési (organogenesis) időszakában. A kockázat ugyanakkor alacsonyabbnak mutatkozott, mint valproát esetén. Ugyanakkor kevesebb húgycső fejlődési rendellenesség fordult elő.

Antidepresszáns

Lítium (Liticarb): Periodikus és mániás depresszió (bipoláris zavar) kezelésére, és a hangulat stabilizálására használt gyógyszer. A bipoláris zavarban és több egyéb pszichiátriai megbetegedésben elsővonalban alkalmazandó. Vitatott, hogy várandósok szakszerű lítium kezelése okoz-e magzati károsodást. A fejlődési rendellenességek, koraszülés és egyéb neonatális komplikációk rizikójának növekedése a különböző klinikai vizsgálatok alapján eltérő volt (voltak megfigyelések, melyek nem mutattak ki eltérést, mások szerint akár hétszeres kockázatemelkedés is előfordult). Egyes szívfejlődési rendellenességek (Ebstein anomália vagy más néven a tricuspidális billentyű fejlődési zavara) megjelenésével hozzák összefüggésbe.

⁠

Forrás:

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ebsteins-anomaly/symptoms-causes/syc-20352127⁠

⁠

A depresszió kezelése esetén is mérlegelni kell a haszon-kockázat arányt, hisz a terhesség alatt, majd közvetlenül a szülés után (post partum) a terápia nélkül hagyott bipoláris zavar kiújulásának, illetve súlyosbodásának kockázata egyaránt megnő. A lítium elhagyása bipoláris zavarban szenvedő várandósnál 52%-ban vezethet a betegség valamely stádiumába történő visszaeséshez. Egy másik fontos pont, hogy egy kezeletlen, nem kontrollált hangulati betegség a terhesség alatt, illetve a szülés után nagyobb kockázatot hordoz magában, mint maga a gyógyszerszedés a terhesség alatt. A depressziós anya állapota mind a függőségek (alkohol, nyugtatószer) rizikóját növeli, mind csökkenti a megfelelő tápanyagbevitelt a gyermeknél, rontja a családi kapcsolatokat, és a legsúlyosabb esetben akár öngyilkossághoz is vezethet.

Thalidomid: a hatóanyagot az 1950-es években fejlesztették ki és altató, nyugtató szerként, valamint hányáscsillapítóként került forgalomba. Indikációk között szerepelt a terhességi hányinger. A thalidomid használata a várandósság során súlyos végtaghiányt (amelia) vagy csökevényes végtag fejlődést (phocomelia) okozott a magzatban. A végtaghiányos rendellenességhez gyakorta társul a külső fül (fülkagyló) rendellenessége (fülkagyló hiánya - anotia; malformált, kisebb külső fül - microtia), a nyelőcső vagy duodenum elzáródása és a szív Fallot-tetralógiája. Miután felismerést nyert a veleszületett elváltozások és a thalidomid teratogenitása közötti összefüggés a gyógyszert 1961 végén visszavonták. Mára ismert a thalidomid hatásának pontos patomechanizmusa, mely szerint gátolja két növekedési faktort kódoló gén (inzulin-szerű növekedési faktor 1 - IGF-1 és fibroblaszt növekedési faktor 2 - FGF-2) működését, ezáltal az érképződés (angiogenezis) és a végtag-fejlődés folyamatát blokkolja.

Napjainkban két thalidomid-származék elfogadott szer a vérképzőszervi tumorok terápiájában (lenalidomid és pomalidomid). Ezek gátolják a plazma sejt (B sejt)-eredetű daganatok (myeloma multiplex és B-sejtes limfómák) növekedését immunmoduláns hatásuk révén. Megakadályozzák a célsejtek felszínén egy speciális, működőképes proteinkomplex kialakulását, ami végső soron a tumorsejtek pusztulásához vezet. Kutatók szerint ugyanez a mechanizmus vezet a születési rendellenességek kialakulásához is, ugyanis a proteinkomplex hiányában nem tudnak megfelelően fejlődni az erek.

Antikoagulánsok (véralvadásgátlók)

Kumarin származékok (warfarin, acenocoumarol): akut mélyvénás trombózis és tüdőembólia esetén kezelésként és megelőzésként is alkalmazhatják. Ezenkívül pitvarlebegéses szívritmuszavarok (pitvarfibrilláció), műbillentyű-beültetés és szívinfarktus után a vérrög (trombus) kialakulásának megelőzésére, műtétek esetén a vénás trombózisok megelőzésére szokták alkalmazni. A kumarinok átjutnak a méhlepényen és a magzat egészségét, csontfejlődését veszélyeztethetik (főleg a 8-14. terhességi hétben). Terápiás dózisban, a kritikus időszakban alkalmazva 10-20%-ban okozzák az ún. Warfarin-szindrómát. A kórkép jellemzője a csontok lokális elhalása, az orrgyök elhalása (nasális hypoplasia), a növekedés elmaradása, gócos meszesedések a csontokban (femur, csigolyák), gerincferdülés (scoliosis). A 14. hét után, a második és harmadik trimeszterben károsítják a központi idegrendszert, microcephaliat és lepényi, illetve fötális vérzéseket okozhatnak.

A kumarinok abszolút kontraindikáltak terhességben. Ezért már a tervezett fogamzás előtt, vagy a fogamzás bekövetkezte után, tehát a kora várandósságban kis molekulatömegű heparinkezeléssel (LMWH) kell folytatni az antithromboticus terápiát.

Citotoxikus, kemoterápiás szerek

Alkilálók (ciklofoszfamid, buszulfán, chlorambucil)

A sejtciklus egészében fázistól függetlenül ható kemoterápiás szerek. Hatásmechanizmusuk alapja, hogy az alkilcsoportokon keresztül kovalensen tudnak kötődni fehérjékhez, DNS és RNS molekulákhoz. A kémiai reakció keresztkötéseket és lánctöréseket indukál. Ezáltal a DNS replikáció vagy az RNS szintézis akadályozott, mitózis (számtartó osztódás) nem megy végbe, mely folyamatok összességében a sejtek apoptózisához (programozott sejthalál) vezetnek.

Az alkilálószerek a többi citosztatikumhoz képest erőteljesebb genotoxikus (az ivarsejtek örökítőanyagának károsodása) és gonadotoxikus (az ivarszervek örökítőanyagának károsodása) hatással rendelkeznek, ezért jelentősen befolyásolják a fertilitást.

Chlorambucil (Leukeran): a vérképzőszervi daganatos betegségek bizonyos típusainak (limfómák, limfoid leukémiák), valamint egyes vérképzési zavarok kezelésére szolgál. A szervezet által termelt kóros sejtek proliferációjának gátlása és ennélfogva számuk csökkentése útján hat.

Ciklofoszfamid: citotoxikus hatású, DNS támadáspontú ún. mustárnitrogén származék, mely széles körben alkalmazott alkiláló szer a klinikai gyakorlatban. A legfontosabb alkalmazási területe a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelése (Akut limfoid leukémia - ALL, Krónikus limfoid leukémia - CLL, Hodgkin-kór, non-Hodgkin-kór), gyakran egyéb kemoterápiás szerekkel kombinálva. Napjainkban a ciklofoszfamid - hatásos orális immunszuppresszív gyógyszerként - sikerrel alkalmazzák a súlyos szervi érintettséggel járó, enyhébb kezelésekre nem reagáló reumatológiai-immunológiai betegségeknél (szkleroderma, vaszkulitiszek, SLE). Hatására jellemző, hogy - a gyulladásos tünetek csökkentése helyett - a kórlefolyást lelassítják, optimális esetben megállítják.

A ciklofoszfamid átjut a placentán. Terhesség alatt történő alkalmazás kontraindikált. A kezelés alatt és utána 6 hónapig kerülni kell a teherbeesést. Több megfigyelés beszámolt arról, hogy a terhesség első trimeszterében alkalmazott ciklofoszfamid kezelés a magzatban fejlődési rendellenességet idézett elő. Más esetekben ugyanakkor a terhesség első harmadában az anyának adott ciklofoszfamid kezelés nem károsította a magzatot. A magzati életkorban elszenvedett ciklofoszfamid-expozíció okozhat vetélést, gátolhatja a magzati növekedést, és olyan fötotoxikus hatásokhoz vezethet, amelyek az újszülöttben leukopénia (alacsony fehérvérsejtszám), anémia (vérszegénység, a vörösvértestek számának csökkenése), pancitopénia (a vér minden sejtes elemének száma csökken), súlyos csontvelő-hipoplázia és gasztroenteritisz formájában nyilvánulnak meg.

A kemoterápiás szerek erősen eltérnek egymástól az ivarszervekre gyakorolt toxicitásukban. Az alkiláló ágensek (ciklofoszfamid és buszulfán) a leginkább gonadotoxikus szerek. Meirow munkacsoportja 2000-ben publikálta, hogy alkiláló kezelésben részesült fiatal nők 42%-ánál találtak petefészek-diszfunkciót, szemben a platinaszármazékokkal vagy növényi alkaloidokkal, ahol nem volt szignifikáns különbség a kontroll csoporthoz képest a korai petefészek kimerülés (POF) előfordulásában. (Meirow D. Reproduction post-chemotherapy in young cancer patients. Mol Cell Endocrinol. 2000;vol.169:123-131).

A ciklofoszfamidot széles körben használják a kemoterápiás protokollok komponenseként. Különböző lymphomák és leukémiák terápiás protokolljának igen gyakori alkotóeleme, monoterápiaként vagy kombinációban. Nagy dózisú ciklofoszfamid adagolást a csontvelő-transzplantáció előkészítő fázisában is alkalmaznak. Az alkiláló szerek (ciklofoszfamid, buszulfán, chlorambucil) hatására számos fiatalkorban gondozott páciensnél idő előtti menopauza alakulhat ki. Azon citosztatikus kezelési sémák, melyek az alkiláló szerek kiiktatásával készültek, jóval kevésbé toxikusak az ivarszervekre, különösen fiatalabb korban.

Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) a különböző kemoterápiás hatóanyagokat gonadotoxikus hatásuk alapján csoportosította. Az osztályozás alapja, hogy az adott szer mekkora eséllyel okozza a menstruáció elmaradását (amenorrhea). Vezető helyen, >80%-os kockázattal a ciklofoszfamid, a buszulfán, a prokarbazin, és többek között a chlorambucil áll. Míg pl. a metotrexátot vagy a fluorouracilt minimális rizikóval (<20%) lehet alkalmazni.

Metotrexát (Metoject, Trexan, Ebetrexat): befolyásolja bizonyos gyorsan osztódó sejtek növekedését a szervezetben és így lelassítja a daganatos sejtek burjánzását. Folsav-analóg (dihidrofolsav-reduktáz gátló) antitumor szer, meggátolja, hogy a sejtek a folsavat fel tudják használni DNS és RNS szintézishez, ami végső soron a sejtosztódás leállását eredményezi. Főként a gyorsan osztódó szövetek, így a csontvelő és a daganatsejtek folsavigénye a jelentős. Molekulaszerkezeti hasonlóságuk miatt a metotrexát - kompetitív antagonistaként ezerszer erősebben - kötődik a folsav anyagcserében szerepet játszó dihidrofolát-reduktázhoz. Ezért metotrexát kezelés mellett sokszor folsavhiány léphet fel, melynek pótlása szükséges.

⁠

⁠

Forrás: Dr. Hulló Daniella. A nem biológiai szerek (methotrexat, leflunomid, azathioprine, cyclophosphamid, cyclosporin, mycofenolat, corticosteroidok) hatása az immunrendszerre, potenciális mellékhatásai. Reumatológiai szakvizsga előkészítő és Immunológiai alapok tanfolyam. Szeged, 2018.

A metotrexát fenntartó kezelésként alkalmazható akut limfoblasztos leukémiában. Azonban elsősorban aktív rheumatoid arthritisben és súlyos, az egyéb kezelési formákra nem reagáló pikkelysömörben (psoriasis vulgaris) szenvedő betegek kezelésére használják.

Metotrexát alkalmazása esetén a rendelkezésre álló adatok szerint fokozódik a teratogén kockázat: craniofacialis, szív és érrendszeri (cardiovascularis) rendellenességek, valamint végtag malformációk alakulhatnak ki. A fertilis korú nők metotrexát kezelésének kezdete előtt a graviditást terhességi teszttel ki kell zárni. A terápia ideje alatt és a kezelés abbahagyása után fél évig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. A metotrexát genotoxikus hatású, vagyis a kezelés eredményeként súlyos, esetenként irreverzibilis károsodások jöhetnek létre a hímivarsejtképződésben (spermatogenezis).

Immunszuppresszív szer

Leflunomid: felnőtt betegek kezelésére javallt aktív rheumatoid arthritis esetén, mint a betegség progresszióját befolyásoló, ún. „disease-modifying antirheumatic drug” (DMARD) készítmény. Ezen betegségmódosító terápiák legfőbb hatása a gyulladás csökkentése, elnyomása. Célja pedig a tünetek tartós visszafejlődése (remisszió), illetve az alacsony betegségaktivitás elérése. Rheumatoid arthritisben kívánalom az ízületek szerkezeti károsodásának lassítása és a mindennapi életvitelt akadályozó rokkantság kialakulásának megelőzése. A leflunomid emellett sclerosis multiplex és psoriasis-okozta arthritis kezelésére is javallt. Az anyag ún. prodrug, a farmakológiai hatásért aktív anyagcsereterméke (metabolitja) felelős, mely a gyomor-bélrendszeri traktusban és májban keletkező teriflunomid. Leflunomid következményes hatásmechanizmusa, hogy az aktív T-limfocitákban gátolja a gyulladásos kiváltó mediátorok (proinflammatorikus citokinek - IL-2, TNF-α, IFN-γ) termelődést. A nyugvó T-sejtekre ellenben nem hat.

A gyógyszer alkalmazási előírása szerint fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és azt követően 2 évig, vagy 11 napig a kolesztiraminos kiürülést segítő eljárás után.

A leflunomid állatkísérletekben teratogénnek bizonyult. A humán adatok kevésbé egyértelműek, néhány vizsgálatban nem találtak nagyobb arányban congenitalis rendellenességet, ha az első trimeszterben alkalmazott leflunomid-kezelést a gyógyszer eliminációját elősegítő kolesztiraminos kimosási procedúra követte. Kis létszámú (n=64), prospektív vizsgálat során, melyet olyan nők bevonásával folytattak, akik leflunomid-kezelés alatt estek véletlenül teherbe, és a gyógyszert a fogamzástól számított maximum három héten át szedték, majd ezt követően a gyógyszer kiürülését elősegítő eljárás alatt álltak, nem találtak szignifikáns különbséget a veleszületett strukturális-morfológiai eltérések összesített előfordulási arányában a hasonló betegségben szenvedő nők csoportjához és/vagy az egészséges várandósokhoz viszonyítva sem.

Antihiperlipidemias szerek

HMG-CoA- reduktáz gátlók (Statinok): Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin

Ezek a készítmények közvetlenül bejutnak a májsejtekbe, és ott gátolják a koleszterin szintézisében részt vevő 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) enzim működését. Ezáltal kevesebb koleszterin keletkezik, aminek az egyik legfontosabb szabályozó hatása, hogy a sejtekbe több low density lipoprotein - LDL kerül felvételre, így csökken a vér LDL-szintje.

A statinterápia jelenleg kontraindikált terhesség alatt. A kezelés felfüggesztése a fogantatás előtt 3 hónappal javasolt. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok és a korlátozott számú humán klinikai vizsgálatok eddigi eredményei ellentmondásosak, de vélhetően ezek a készítmények nem magzatkárosító hatásúak.

Pravastatin esetén néhány, kis esetszámú klinikai megfigyelés történt eddig. Van, amelyik nem támasztotta alá a feltételezett toxicitást, de volt olyan vizsgálat is, amelyben súlyos születési rendellenesség fordult elő a pravastatinnal kezelt csoportban. Az önkéntes bejelentésen alapuló beszámolókban idegrendszeri károsodást, végtag-rendellenességet írtak le. Az esetszám növelésével a congenitalis malformációk előfordulásának aránya közeledett a statinnal kezelt és kezeletlen csoportok között. A súlyos események kis száma miatt azonban statisztikai adatokkal alátámasztott következtetéseket még nem lehet levonni. Egy, a montreáli Sainte-Justine Egyetemi Klinika Kutatóközpontja által vezetett és 2007-ben megjelent farmakoepidemiológiai tanulmány rámutatott arra, hogy a terhesség első trimeszterében szedett statinok (lovastatin, simvastatin, atorvastatin) nem jelentenek fokozott kockázatot a magzatok veleszületett fejlődési rendellenességeire. (Ofori B. et al. Risk of congenital anomalies in pregnant users ofstatin drugs. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(44):96–509.)

A statinok csökkenthetik a mevalonát szintet, ami a koleszterinszintézis egyik prekurzora. Mivel a koleszterin és egyéb, koleszterin-bioszintézis eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzati fejlődéshez nélkülözhetetlenek, ezért a jelenleg elfogadott szakmai állásfoglalás szerint a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a várandósság ideje alatt. A kezelés biztonságosságának megfelelő bizonyításáig a statinkezelés ellenjavallt terhességben.

Az Adult Treatment Panel III of the American National Cholesterol Education Program ajánlásában jelenleg az epesavkötő gyanták jelentik az egyedüli lehetőséget a terhességben történő koleszterincsökkentés kezelésére.

A legfőbb konklúzió a vélt vagy bizonyítottan teratogén gyógyszerek kapcsán a babatervezés majd a terhesség időszakában

Összefoglalva elmondható, hogy terhesség során lehetőség szerint mindennemű kemikáliát – melybe beletartozik az alkoholfogyasztás, a drogok használata és a dohányzás is -, valamint gyógyszerkészítményt mellőzni ajánlott. Bármely terápiás szer alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha a kezelés elmaradása nagyobb veszéllyel fenyeget, mint maga a hatóanyag.

A gyógyszer alkalmazásról mindig az egyéni sajátosságok és szükségletek alapján kell dönteni a kezelőorvossal közösen, az összes releváns egészségügyi információ és a gyógyszer biztonságosságával kapcsolatban rendelkezésre álló klinikai adatok birtokában.

Ha ismert – gyógyszerrel kezelt – betegsége van, tervezett gyermekvállalás esetén előzetesen, de legkésőbb a várandósság megállapítását követően mielőbb konzultálni szükséges kezelőorvosával a gyógyszeres kezelés felülvizsgálata vagy módosítása érdekében.

A tabletták hirtelen elhagyásával sok esetben súlyosabb problémát okozhat, mint amekkora rizikót a beszedésével vállal.

Anyai betegség jelenléte vagy akut fellángolása a legtöbb esetben nagyobb kockázatot jelent a magzatra nézve, mint a gyógyszeres kezelés.

A magzati diagnosztika fejlődésének köszönhetően a kockázatot jelentő gyógyszerek szükséges vagy véletlen alkalmazása mellett segítség lehet a célzott 20. hét körüli magzati ultrahang vizsgálat. Amikor a szakember tisztában van a lehetséges rendellenességek kockázatával és azokat megpróbálja felismerni vagy kizárni a nagy felbontóképességű ultrahang vizsgálat során, így lehetőséget adva a családnak a döntésre. Hogy ne egy általános kockázati érték, hanem konkrét eredmény és tudás birtokában próbálják a terhesség megtartását vagy megszakítását kérni.

Forrás:

⁠

https://mgyt.hu/wp-content/uploads/2019/11/Gyogyszereszet-1910-Birinyi-letoltheto.pdf⁠

⁠

https://adoc.pub/download/12-fejezet-kemiai-teratogenezis.html⁠

⁠

https://www.hbcs.hu/uploads/jogszabaly/2815/fajlok/EMMI_egeszsegugyi_szakmai_varandos.pdf⁠

⁠

https://aok.pte.hu/docs/farma/file/tovabbk/TERHESSEGI_FARMAKOLOGIA.pdf⁠

⁠

https://elitmed.hu/kiadvanyaink/lege-artis-medicinae/magzati-veszelyeztetettseg-az-ujabb-vizsgalatok-tukreben/pdf-open⁠

⁠

https://versysclinics.com/rakellenes-kezelesek-hatasai⁠

⁠

https://u-szeged.hu/download.php?docID=89169⁠

⁠

TIMMERMANN G. és mtsai: Lehetőség a magzati teratogén kockázat konkretizálására: hat terhes isotretinoin kezelésének értékelése. LAM 2010;20(8):513–517.

Want to print your doc?
This is not the way.

Try clicking the ⋯ next to your doc name or using a keyboard shortcut (

CtrlP

) instead.