A policisztás ovárium szindrómát (PCOS) napjainkban a meddőség egyik vezető okaként tartják számon a termékeny (fertilis) korban lévő nők körében. A PCOS olyan progresszív, hormonális és anyagcsere zavarokkal jellemezhető kórkép, amely elsősorban nőgyógyászati és bőrgyógyászati tüneteivel hívja fel magára a figyelmet. A kisiklott folyamatok lassan haladnak előre, változatos megnyilvánulásuk pedig sokáig nem derít fényt az alapproblémára.
A PCOS heterogén tünetegyüttese között szerepelnek:
menstruációs rendellenességek (amenorrhea vagy oligomenorrhea 35 napnál ritkábban, de 90 napon belül jelentkező menstruációkkal) zsíros, pattanásos bőrkép (akné) férfias típusú hajritkulás (androgén alopecia) az androgén-dependens bőrfelületek fokozott szőrösödése (hirsutismus) túlsúly és elhízás szintén gyakran társul a betegséghez, ami jellemzően férfias/android típusú testalkatot eredményez, hasi és a deréktáji megvastagodással fontosabb belgyógyászati tünete az inzulinrezisztencia, mely során a megemelkedett inzulinszint számos nemkívánatos hatást gyakorol a női szervezetre. Az érintettek 40–45%-a elhízott, és csaknem 75%-a szenved meddőségben. Minden második nőnél észlelhető valamilyen fokú vérzészavar, és a fokozott szőrnövekedés is jellemző a betegek többségére.
A PCOS definíciója és diagnosztikája
A PCOS meghatározása konszenzus során összeállított diagnosztikai kritériumok alapján történik. A PCOS definícióját és kritérium rendszerét először 1990-ben a National Institutes of Health (NIH) dolgozta ki. A NIH meghatározása szerint a PCOS definíció tartalmazza:
a klinikai és/vagy biokémiai hyperandrogenismust, vagyis az androgén vagy férfi nemi hormonok túlzott termelődését ugyanakkor az egyéb androgén túlsúllyal járó betegségek kizárását is
2003-ban a European Society for Human Reproduction (ESHRE) és az American Society for Reproductive Medicine (ASRM) bizottsága Rotterdamban új kritériumrendszert alkotott. A Rotterdami definíció szerint PCOS áll fenn, ha az alábbi három lehetőség közül legalább kettő jelenléte igazolható:
hyperandrogenismus klinikai és/vagy laboratóriumi jelei policisztás ováriumok észlelése ultrahanggal (a kéreg alatt gyöngysorszerűen elhelyezkedő folliculusok, melyek átmérője átlagosan <10 mm) A rotterdami kritériumrendszer szintén megköveteli az egyéb endokrin zavarok kizárását.
Az Androgen Excess Society (AES) 2006-ban fogalmazta meg kritériumrendszerét, melyben az alábbiakat köti ki:
klinikai és/vagy laboratóriumi hyperandrogenismus ovárium diszfunkció (oligo-anovuláció és/vagy policisztás ovárium) Ezen túl a differenciáldiagnózisban érintett kórképek kizárása szerepel. Ajánlásuk szerint mindhárom feltételnek teljesülni kell a PCOS diagnózis kimondásához.
Európában, így hazánkban is a Rotterdami kritériumrendszer az általánosan elfogadott.
Jellemző laboratóriumi eltérések PCOS-ban:
emelkedett androgénszintek (tesztoszteron, DHEAS, androszténdion) emelkedett LH-szint (LH/FSH arány 2,5–3-nál magasabb) emelkedett éhgyomri vagy orális glükózterhelés során mért 120 perces glükóz- és/vagy inzulinszint emelkedett ösztradiolszint Fontos megemlíteni, hogy PCOS-ban a hormonértékek sokszor csak minimális mértékben térnek el a referencia tartománytól. A durva hormonemelkedések inkább elvetik a szindróma lehetőségét.
A PCOS fenotípusai és prevalenciája
A PCOS-es betegcsoporton belül a rotterdami kritériumrendszer alapján négy fenotípus különböztethető meg. Az egyes fenotípusok a tünetek és szövődmények megjelenésének és súlyosságának tekintetében jelentős szórást mutatnak.
A hyperandrogenismus, az oligo/anovuláció és a policisztás ovárium morfológiai tünetek együttes megjelenése alkotja az I. típusú klasszikus PCOS fenotípust. Előfordulási gyakoriságát tekintve az esetek jelentős része (54-61%-a) ebbe a fenotípuscsoportba sorolható. A hyperandrogenismus és krónikus oligo/anovulációs tünetek mentén a II. típusú klasszikus PCOS csoport rajzolódik ki. Erre a fenotípusra az androgén hormonok túlsúlya, valamint a menstruációs ciklus zavara jellemző. Ezen csoport gyakoriságát az erre irányuló kutatások egybehangzóan 7%-ban állapították meg. A hyperandrogenismus és policisztás petefészek morfológia az úgynevezett ovulációs PCOS fenotípust képezik, melyet 16-29%-os gyakoriságra datálnak. A negyedik fenotípust a nem hyperandrogén (enyhe) PCOS csoport adja 8,3-16%-os előfordulási gyakorisággal.
A PCSO prevalenciája klinikai vizsgálatonként jelentős szórást mutat. Egyrészt függ az etnikumtól, a vizsgált korcsoporttól, másrészt befolyásolja pl. a hormonális fogamzásgátló használat is, ami a PCOS markereinek elfedésével a betegség diagnosztizálását megnehezíti. Az epidemiológiai vizsgálatok 2,2-26%-ig terjedő intervallumban közölnek gyakorisági adatokat. A PCOS előfordulása az elfogadott rotterdami kritériumok alapján akár 26% is lehet. A reproduktív életkorban levő nők közül minden 7–15. érintett. Megjegyzendő, hogy a PCOS-ben szenvedők mintegy 10%-a lesz cukorbeteg 40 éves korára, míg 30–40%-uknál csökkent glükóztoleranciát lehet kórismézni. A jellegzetes petefészek-morfológia a nők csaknem 30%-ában észlelhető ugyan, de csak harmaduk szenved PCOS-ben.
A PCOS patogenezise
A PCOS pontos patomechanizmusának megismerésére irányuló kutatások jelenleg is zajlanak. A PCOS olyan rendellenesség, amelyben számos genetikai és környezeti tényező kölcsönhatása határozza meg az adott fenotípus kifejlődését. Noha az öröklődés pontos lefolyása egyelőre nem tisztázott, a genetikai tényezők szerepét alátámasztják a PCOS-el kapcsolatos család- és ikervizsgálatok.
A patogenezis főbb jellemzői:
Az ovárium ún. theca sejtjeinek fokozott androgén termelése. Elsősorban 17alfa-hidroxiláz és a 17/20-liáz enzimek aktivitásának PCOS-ben észlelhető fokozódása következtében. Emellett fontos az ováriumok megnövekedett LH-receptor érzékenysége. Az LH a theca sejtek LDL (low density lipoprotein) felvételét, így azok koleszterin ellátását növeli, mely a szteroid szintézis előanyaga. Forrás: Reismann Péter: HYPERANDROGENIZMUS, POLYCYSTAS OVARIUM SZINDRÓMA. Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika
A hipothalamusz-hipofízis-ovárium tengely zavart működése. Az LH szekréciót előtérbe helyeződik az FSH szekrécióval szemben. Az LH szekréció pulzusfrekvenciájának növekedése elősegíti a theca sejtek androgén termelését, míg a relatív FSH-hiány gátolja a folliculusok érését és az ovulációt. Egyidejűleg a szteroidok perifériás metabolizmusa is megváltozik PCOS-ben, így a zsírsejtekben és a vázizmokban egyaránt fokozott az androgének termelődése. Inzulinrezisztencia. Bár az inzulinrezisztencia igazolása nem feltétele a PCOS diagnózisának, nagy jelentősége van a PCOS szövődményeinek kialakulásában. Az inzulinrezisztencia előfordulása PCOS-ben független az elhízástól, jóllehet az elhízás additív hatással van a PCOS nők inzulinrezisztenciájára. Az inzulinnak közvetlen és indirekt szerepe egyaránt van a hyperandrogenismus kialakulásában. Az inzulinrezisztencia a sejtek glükózfelvételének és inzulin érzékenységének csökkenése. Ekkor normális mennyiségű inzulin nem elegendő az inzulin-érzékeny perifériás szövetekben a megfelelő hatás kiváltásáért. A hasnyálmirigy ezért növeli az inzulin-kiválasztást, amely hyperinsulinemiához, majd 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához vezet.
A PCOS genetikája
A PCOS kialakulásában biztosan szerepet játszanak genetikai tényezők. Mind ez idáig elsősorban azokat a géneket vizsgálták, amelyek feltételezett kóros működése kapcsolódhat a fenotípus kialakulásához. Ezek közé tartozik a petefészek és a mellékvesekéreg fokozott androgéntermelése, az inzulinrezisztencia, a hipothalamusz–hipofízis–ovárium tengely megváltozott működése és az ezekben a folyamatokban részt vevő molekulákat kódoló gének.
A petefészek fokozott androgéntermelése
Egészséges, fertilis korú nőkben az androgén hormonok forrásai a petefészek theca sejtjei és a mellékvesekéreg. Az androgének szintézisének sebességét meghatározza a koleszterin–pregnenolon átalakulás, amelyet a CYP11A enzim katalizál. A PCOS-ban észlelhető ovariális androgén hiperszekréció kulcsenzime a kettős funkcióval bíró CYP17 enzim (17α-hidroxiláz/c17,20-liáz). Kísérletek igazolták, hogy a PCOS-ban érintett nők theca sejtjei fokozottabban alakítják át az androgén prekurzorokat tesztoszteronná az egészséges kontrollokéhoz képest. A theca sejtekben képződött androszténdion és tesztoszteron a granulosa sejtekben a CYP19 enzim (aromatáz) hatására alakul át ösztradiollá. A theca sejteket az LH, a granulosa sejtek működését pedig az FSH szabályozza. A PCOS-ra jellemző emelkedett LH/FSH arány így nemcsak az anovulációs ciklusok létrehozásához, hanem az androgén túlsúly kialakulásához is hozzájárulhat. A genetikai vizsgálatokkal igazolták, hogy a CYP17 gén és a CYP19A1 gén variánsai összefüggést mutatnak a PCOS kialakulásával.
Az érett tüsző sejtrétegei. A theca és granulosa sejtek a petefészek szteroidhormon-szintézisének helyszínei.
A mellékvesekéreg fokozott androgéntermelése
A hyperandrogenismus másik forrása lehet a mellékvesekéreg fokozott androgéntermelése. A PCOS-ban szenvedők 20–30%-ában kimutatható a mellékvesekéreg androgén-termelésének növekedése. A mellékvesekéreg androgén túlprodukciójának hátterében több mechanizmus is elképzelhető. Egyrészt a CYP17 enzim fokozott működése, mely magasabb perifériás dehidroepiandroszteron (DHEAS) koncentrációt eredményez. Másik lehetséges mechanizmus a kortizol-metabolizmus zavara. A 24 órás vizelet kortizolszintje PCOS-ban emelkedettebb az egészséges kontrollhoz képest. Az 5-α-reduktáz enzim a májsejtekben a kortizolt átalakítva inaktiválja a biológiailag aktív hormont. PCOS betegekben emelkedett 5-α-reduktáz aktivitást találtak, ami a fokozott kortizol-metabolizmus miatt felelős lehet a mellékvese androgén túltermeléséért is.
Hiperinzulinémia
A PCOS-ben megfigyelhető hiperinzulinémia igazoltan serkenti a petefészek androgén produkcióját. A PCOS-ben megfigyelhető inzulinrezisztencia szövetspecifikus: míg a zsírszövet és a vázizomzat inzulinrezisztenssé válik, addig bizonyos szervek (ováriumok, mellékvesék, máj) megtartják inzulin iránti érzékenységüket. Az inzulin hat a folliculusok érésére is. Az inzulinreceptor génjének variánsai összefüggést mutatnak a PCOS előfordulásával.
Hipothalamusz–hipofízis–ovárium tengely
A PCOS-ra jellemző egyik legismertebb neuroendokrin eltérés az emelkedett LH/FSH arány. A magas LH-szint hozzájárul az anovulatorikus ciklusok kialakulásához, valamint emeli a petefészek androgénhormon szintézisét. Az androgén hiperszekréció és a csökkent progeszteronszint emeli a hipotalamusz GnRH pulzusfrekvenciáját, ami következményesen növekvő LH-szekrécióhoz vezetett. Az LH-receptort kódoló ún. LHCGR gén egyes genetikai variánsai esetén összefüggést találtak a PCOS kialakulásával.
A hipotalmuszból epizódikusan felszabaduló GnRH (gonadotropin felszabadító hormon) hatására az adenohipofízis FSH-t és LH-t termel, amelyek a petefészekre hatva szabályozzák annak ösztrogén (E2) és progeszteron termelését.
Forrás: Espárné Schneider Andrea. A limfociták effektor funkcióinak szabályozása: Szteroid membránlipidek és hormonok szerepe. Doktori értekezés. Eötvös Loránd Tudományegyetem, Természettudományi Kar, Biológia Doktori Iskola, Immunológia Program. Budapest, 2014.
A PCOS kialakulásában szerepet játszó egyéb tényezők
Krónikus gyulladás
Az inzulinrezisztencia és a krónikus gyulladás közötti kapcsolat jól ismert. Ennek a kapcsolatnak az elemei felfedezhetőek a PCOS-ben is: a krónikus gyulladásban szerepet játszó citokinek génjeiben talált eltérések megoszlása összefüggést mutatott a PCOS-sel. A gyulladásos markerek közül a tumor nekrózis faktor alfa (TNFalfa) és az interleukin-6 (IL-6) magasabb koncentrációját mutatták ki a betegséggel érintettekben.
A PCOS-ben szenvedő nők többségénél az alacsony fokú szisztémás, krónikus gyulladásos állapot jelenlétét alátámasztó bizonyítékok megdönthetetlenek. Ma már nyilvánvaló, hogy a PCOS a gyulladás számos markerének (pl. C-reaktív protein, IL-18, fehérvérsejtszám) jelentős emelkedésével jár. Ezenkívül a PCOS más, gyulladással összefüggő eltérésekkel (fokozott oxidatív stressz, endothel diszfunkció) is összefüggésbe hozható. (Duleba AJ. et al. Is PCOS an inflammatory process? Fertility and Sterility. 2012;97(1):7-12.)
Környezeti és életmódbeli hatások
A genetikai prediszpozíció mellett a környezeti hatásoknak is szerepük van a PCOS kialakulásában.
A környezeti és életmód tényezők közül említést érdemel a túlsúlyosság, a táplálkozási szokások, az inzulinrezisztencia, az alacsony születési súly, a korai pubertás, az intrauterin környezet, és az ún. endokrin diszruptorok szerepe.
Fontos megemlíteni, hogy már a menarche (első menstruáció) előtt is vannak olyan jelek, amelyek előre jelezhetik a PCOS fokozott kockázatát. Ilyenek az alacsony születési súly és a korai pubarche (szeméremszőrzet) megjelenése.
Az utóbbi időben egyre több adat utal az intrauterin környezet fontosságára PCOS-ben. A magzati életben létrejövő epigenetikus módosítások szerepet játszhatnak a betegség kialakításában. Az intrauterin androgén expozíció a magzati fejlődés egy meghatározott, rövid szakaszában meghatározó kórélettani jelentőséggel bír. A teória szerint a PCOS-ben fellépő GnRH elválasztási zavar prenatális deszenzibilizáció következménye, melyet egy korai androgénexpozíció okoz. Ennek következtében átállítódik a hipothalamusz GnRH-pulzusgenerátora: a női jellegű ciklikus elválasztás helyett a férfi szervezetre jellemző állandó GnRH-termelődésre áll be.
Ismeretes, hogy az elhízás önmagában is inzulinrezisztenciához vezethet, valamint rontja az anyagcsere folyamatokat, és csökkenti a fertilitást. A testtömeg csökkentése ugyanakkor csökkenti a keringő androgén és inzulin szintjeit, a hirsutismust, javítja az ovariális diszfunkciót és a diszlipidémiát. A túlzott kalória-bevitel, a rostszegény, telített zsírsavakban gazdag étrend és a fizikai inaktivitás kedvez a túlsúly és az inzulinrezisztencia kialakulásának.
A környezeti tényezők között felmerül bizonyos endokrin diszruptor vegyületek szerepe is. Ezek olyan exogén anyagok vagy keverékek, amelyek megzavarják az endokrin rendszer működését, következményes
adverz reakciót okozva. Az endokrin diszruptorok heterogén szerkezetű molekulák, legtöbbjük halogénezett fenolcsoportot tartalmaz, amelyek mintegy mímelik a szteroidhormonokat. Az EPA (Environmental Protection Agency) értelmezése szerint interferálnak a természetes hormonok szintézisével, szekréciójával, transzportjával, metabolizációjával, receptorhoz való kötődésével, kiürülésével, megváltoztatva a normál homeosztázist. A Bisphenol A (BPA) egy a műanyaggyártásban széles körben alkalmazott vegyület, amely az emberek többségében kimutatható. A PCOS-ben is észlelhető emelkedett androgénszintek miatt a BPA hepatikus eliminációja csökken, ami az arra fogékonyakban a BPA feldúsulása által ronthatja a betegséghez társuló fenotípust.
Forrás:
Beke Artúr (szerk.) NŐGYÓGYÁSZATI KÓRKÉPEK GENETIKAI HÁTTERE. Genetikai eredetű ritka nőgyógyászati betegségek. Akadémiai Kiadó. 2021.
Herman T. és mtsai: Endokrin kórképek előfordulása és társulása in vitro fertilizációs programban részt vevő nők körében. Orvosi Hetilap. 2022;163(18): 712-719. Mohácsi Bernadett: A policisztás ovárium szindrómával élők életminőségét negatív irányba befolyásoló tényezők kvantitatív és kvalitatív vizsgálata. Doktori (PhD) értekezés. Debreceni Egyetem. 2016 LANGMÁR ZOLTÁN DR. A polycystás ovarium szindróma diagnosztikája és terápiája. Orv Hetil. 2010; 151.évf. 14.sz. 584–586.
SIRA LÍVIA DR. és mtsai: A FELNŐTTKORI POLICISZTÁS OVÁRIUM SZINDRÓMA KLINIKAI MEGJELENÉSEI, DIFFERENCIÁLDIAGNÓZISA ÉS KRÓNIKUS SZÖVŐDMÉNYEI. METABOLIZMUS. 2015;13(3):245–250.
Kun Imre Zoltán és mtsai: A polycystás ovarium szindróma aktuális kérdései I.: definíció, etiopatogenézis, klinikai kép, kórisme és szövődmények. Orvostudományi Értesítő 2018, 91(1):5-18.